11C-osimertinib PET/CT in T790M-negative NSCLC-patients

We onderzoeken of 11C-osimertinib PET-CT - patiënten met een T790M-positieve tumor kan herkennen ondanks negatieve liquid biopsy en negatief tumorbiopt.

Non-randomized fase 1 onderzoek naar de feasability van 11C-osimertinib als PET-tracer.

Onderzoeksgebied

Diagnostiek, Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Patiënten met stadium IV EGFR-mutatie positieve NSCLC met progressie onder een 1e of 2e generatie TKI, dubbel-positief of dubbel-negatief voor de T790M-mutatie.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Middels histologie of cytologie bevestigde diagnose van stadium IV NSCLC met EGFR-mutatie
2. Middels RECIST v1.1 bevestigde progressie van ziekte onder 1e of 2e generatie TKI en nog niet gestopt met deze behandeling
3. Om in aanmerking te komen voor fase 1 van deze studie: T790M-mutatie dubbel positief of dubbel negatief (biopt + liquid biopsy). Voor de 2e fase T790M dubbel negatief.
4. Informed consent gegeven vóór start studie
5. Patiënten zijn 18 jaar of ouder
6. WHO performance status 0-2
7. Patiënten hebben een levensverwachting van 12 weken of langer
8. Voor de 2e fase moeten patiënten bereid zijn een 2e biopt te ondergaan (11C-osimertinib PET-CT geleid)
9. Vrouwen moeten indien in de vruchtbare levensfase adequate anticonceptie gebruiken, mogen geen borstvoeding geven en moeten negatief testen op een zwangerschapstest voorafgaand aan start van het onderzoek. Dit vervalt indien aan 1 van volgende criteria wordt voldaan:
- post-menopauzaal: 50 jaar of ouder en amenorroeduur van minimaal 12 maanden gevolgd door staken van exogene hormoonbehandeling
- vrouwen onder de 50 jaar worden post-menopauzaal beschouwd indien er sprake is van een amenorroeduur van minimaal 12 maanden gevolgd door staken van exogene hormoonbehandeling en met LH en FSH waardes in de post-menopauzale range
- documentatie van irreversibele chirurgische sterilisatie door middel van hysterectomie, bilaterale oophorectomie of bilaterale salpingectomie; ligeren van eileiders geldt niet als zodanig.
10. Mannelijke deelnemers moeten bereid zijn tot gebruik van adequate anticonceptie
11. Patiënt is in staat en bereid tot het houden aan het protocol gedurende de studie; dit includeert behandeling, geplande bezoeken en onderzoeken en follow-up.
12. Er is sprake van ten minste 1 tumorlaesie van ten minste 10 mm diameter (uitgezonderd lymfeklieren, deze hebben ten minste een diameter van 15 mm) als gemeten op CT of MRI en is geschikt voor precieze herhaalde metingen.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Eerdere behandeling met osimertinib
2. Behandeling met onderzoeksmedicatie in een tijdsspanne van 5x de halfwaardetijd van deze medicatie voorafgaand aan start van dit onderzoek
3. Patiënten die momenteel medicatie of kruiden supplementen gebruiken waarvan bekend is dat dit CYP3A4-inhibitors zijn (tot 1 week voor start) of CYP3A4-inducers (tot 3 weken voor start). Patiënten moeten het gelijktijdige gebruik van medicatie, kruiden supplementen en/of voeding waarvan bekend is dat het een inducerend/remmend effect heeft op CYP3A4 vermijden.
4. Toxiciteit van graad 2 of hoger van eerdere behandeling op het moment van de start van studie. Uitgezonderd zijn alopecia en graad 2 platinum-geïnduceerde neuropathie.
5. Aanwijzingen voor ernstige of ongecontroleerde systeemziekten, inclusief ongecontroleerde hypertensie en verhoogde bloedingsneiging, waarop de investigator besluit dat deelname ongewenst is voor de patiënt of waarmee nakomen van het protocol geriskeerd wordt. Aanwijzingen voor actieve infectie zoals hepatitis B, C, en HIV. Screening voor chronische aandoeningen is niet noodzakelijk.
6. Neurologisch instabiele atiënten met symptomatische Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n van het centrale zenuwstelsel.
7. Voorgeschiedenis van ILD, medicatie-geïnduceerde ILD, radiatiepnuemonitis waarvoor behandeling met steroïden noodzakelijk was of aanwijzingen voor klinisch actieve ILD
8. Inadequate beenmergreserve of orgaanfunctie zich uitend in enig van de volgende laboratorium-waardes:
- absolute neutrofiel count: <1.5 x 10^9/L
- trombocytenaantal: <100 10^9/L
- hemoglobine <90 g/L
- alanine aminotransferase: >2,5 x de bovengrens van normaal indien geen aanwijzingen voor levermetastasten; >5 x de bovengrens van normaal indien aanwezige leverMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n
- aspartate aminotransferase: >2,5 x de bovengrens van normaal indien geen aanwijzingen voor levermetastasten; >5 x de bovengrens van normaal indien aanwezige leverMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n
- totaal bilirubine: >1,5 x de bovengrens van normaal indien geen aanwijzingen voor levermetastasten; >3 x indien gedocumenteerd syndroom van Gilbert (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) of leverMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n
- kreatinine: >1,5 bovengrens van normaal met een kreatinineklaring van <50mL/min (volgens Cockgroft en Gault) Klaring is alleen nodig te berekenen indien het kreatinine 1,5x de bovengrens van normaal is.
9. 1 of meer van de volgende cardiale criteria
- gemiddelde QTc-interval in rust: >470mSec
- Klinisch relevante ritme-, geleidings- of morfologische afwijkingen op een ECG in rust (bijv. compleet linkerbundeltakblok, 3e graads AV-blok, 2e graads AV-blok)
- Factoren die het risico op QTc-tijd verlenging verhogen of het risico op arritmiëen zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal verlengd QT syndroom, familiair belast met verlengd QT-syndroom; onverklaard overlijden van 1e graads familieleden <40 jaar; comcommitante QT-verlengende medicatie
10. Refractair braken en/of misselijkheid, chronische gastro-intestinale aandoeningen, niet in staat de medicatie door te slikken of een voorgeschiedenis met significante darmresectie waardoor osimertinib niet goed geresorbeerd wordt
11. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor osimertinib of medicatie met vergelijkbare chemische structuur of klasse
12. Als de onderzoeker beoordeeld dat de patiënt niet aan het onderzoek zou moeten deelnemen omdat het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, restricties en vereisten.

In dit onderzoek wordt gebruik gemaakt van 11C-osimertinib. Onderzoek met vergelijkbare PET-tracers (11C-erlotinib, 18F-afatinib) laat zien dat deze groep medicatie (TKI) veilig lijkt te kunnen worden gebruikt als PET-tracers. De PET-scan bestaat uit 2 delen: een dynamisch en een statisch (whole body) deel. De scanduur per scandag bedraagt 4 uur. De totale scanduur per patiënt bedraagt 8 uur. Er is altijd een arts-onderzoeker aanwezig tijdens de procedure om te zorgen dat patiënten zo comfortabel mogelijk zijn, om de procedure te begeleiden en om ervoor te zorgen dat patiënten ten alle tijden goed geïnformeerd zijn over wat er gebeurd. Tijdens de dynamische scan wordt arterieel bloed afgenomen middels een arterielijn. Deze wordt geprikt door een ervaren arts (longarts dan wel anesthesioloog) om complicaties zoveel mogelijk te voorkomen. Tijdens beide delen wordt veneus bloed afgenomen middels een veneuze katheter. Complicaties van arterielijn of infuus zijn zeldzaam maar omvatten o.a. nabloeding/blauwe plek, infectie en pijn. Behandeling met osimertinib valt onder reguliere zorg en is bewezen veilig. Er wordt gewerkt met radioactieve straling. De totale stralingsbelasting per patiënt is 16 mSv. De achtergrondstraling in Nederland bedraagt 2-2,5 mSv per jaar. De termijn waarop nadelige effecten worden verwacht van straling overschrijdt de levensverwachting van de te onderzoeken populatie.

Patiënten ondergaan 2 PET-CT scans met radioactief gelabeld (11C) osimertinib. De 1e scan zal plaatsvinden vóórhet staken van de behandeling met de TKI waar de patiënt voorafgaand aan inclusie al mee behandeld wordt. De 2e scan zal plaatsvinden na een wash-out periode van deze TKI maar vóór start behandeling met osimertinib. De behandeling met osimertinib valt onder reguliere zorg. Wel worden specifieke uitkomstmaten (zie hieronder) en veiligheid gemonitord.