1479-0001

Deze studie heeft twee delen; een fase 1a, wat het dosisescalatie deel is, en een fase 1b wat het dosis expansie deel is. Fase 1a doelstellingen Het doel van het dosisescalatie deel van het onderzoek is: - Het onderzoeken van de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek (PK) van stijgende doses BI 1810631 als monotherapie (oraal toegediend tweemaal daags of eenmaal daags) bij patiënten met gevorderde en/of gemetastaseerde solide tumoren met HER2-afwijkingen. - Bepaal de maximaal verdraagbare dosis (Maximum Tolerated Dose - MTD) en/of de aanbevolen Fase II dosis (RP2D) van BI 1810631 monotherapie die oraal wordt toegediend in elk schema - Het beoordelen van farmacodynamische veranderingen in de tumor door BI 1810631 Fase 1b doelstellingen Het doel van het dosis expansie deel van het onderzoek is: - De veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van de RP2D van BI 1810631 verder onderzoeken bij patiënten met gevorderd/gemetastaseerd NSCLC met een HER2 Exon20-insertie mutatie. - Het uitvoeren van een voorlopige beoordeling van de werkzaamheid van BI 1810631.

Dit is een Fase I, open-label, niet-gerandomiseerd, multicenter onderzoek van BI 1810631, oraal toegediend als monotherapie. De studie heeft twee delen; Fase 1a, het dosisescalatiegedeelte, en fase 1b, het dosisexpansiegedeelte. Zie voor meer informatie hoofdstuk 3.1 van het protocol versie 1.0 / 12 februari 2021.

Onderzoekspopulatie

Patiënten met een bevestigde diagnose van gevorderde, niet-resecteerbare en/of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde solide tumoren die een HER-2 afwijking hebben. Ook moet deze tumor of refractair zijn na de standaardbehandeling voor de ziekte of voor de standaardtherapie niet geschikt zijn. Patiënten moeten ook verdere behandeling hebben uitgeput, of niet in aanmerking komen voor opties om de overleving voor hun ziekte te verlengen. De dosisexpansiefase zal worden uitgevoerd bij patiënten met gevorderde of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde, refractaire NSCLC met HER2 Exon20-insertie mutaties. Zie voor meer informatie het hoofdstuk 3.3.1/3.3.2 van protocol versie 1.0 / 12 februari 2021.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van een gevorderde, niet te resecteren en/of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde niet-hematologische maligniteit. De patiënt moet meetbare of evalueerbare laesies hebben (volgens RECIST 1.1).
2. Eastern Cooperative Oncology Group score van 0 or 1.
3. Beschikbaarheid en bereidheid van de patiënt om een tumormonster af te laten nemen ter bevestiging van de HER2-status van de patiënt. Dit monster mag archiefmateriaal zijn wat al verzameld is voor studiedeelname.
4. Patiënten die bereid zijn een nieuwe tumorbiopsie te ondergaan voorafgaand aan de eerste behandeling en ook 5-7 uur na een behandeling met BI 1810631 tijdens cyclus 1 (muv biopten van hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n) voor farmacodynamische beoordelingen.
5. Adequate orgaanfunctie
6. Hersteld van een eerdere therapie gerelateerde toxiciteit tot ≤ CTCAE graad 1 bij aanvang van de behandeling (muv alopecia, stabiele sensorische neuropathie en hypothyreoïdie (patiënten die schildklier vervangende therapie krijgen) die ≤ CTCAE graad 2 moeten zijn.

Aanvullende Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. voor deel 1a
7. Patiënten met een gedocumenteerde diagnose voor een HER2 afwijking: overexpressie OF gen amplificatie OF niet-synonieme somatische mutatie OF herschikking van het gen waarbij HER2 of NRG1 betrokken is.
8. Patiënten bij wie conventionele behandeling niet heeft gewerkt, of voor wie geen therapie met bewezen werkzaamheid bestaat, of die niet in aanmerking komen voor gevestigde behandelingen. Patiënten moeten alle beschikbare behandelopties, waarvan bekend is dat ze de overleving van de ziekte verlengen, hebben uitgeput of niet geschikt zijn om er gebruik van te maken.

Aanvullende Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. voor deel 1b
9. Patiënten met gedocumenteerde HER2 exon 20 insertie mutatie positieve NSCLC volgens lokale resultaten.
10. Patiënten die in een gevorderd/gemetasteerd stadium ten minste één lijn systemische therapie met een op platina gebaseerde combinatietherapie hebben gekregen. Patiënten met NSCLC die nog een genoomafwijking heeft waarvoor een goedgekeurde gerichte therapie beschikbaar is, zoals, maar niet beperkt tot niet-resistente EGFR mutaties, EGFR T790M-mutaties, ALK-herschikking, ROS herschikking en BRAF V600E mutaties, moeten een eerdere behandeling met een goedgekeurde, gerichte therapie hebben ondergaan.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Een zware operatie (volgens de beoordeling van de onderzoeker), uitgevoerd binnen 4 weken voor de eerste onderzoeksbehandeling of gepland binnen 6 maanden na screening.
2. Eerdere of gelijktijdige maligniteiten anders dan die welke in deze studie zijn behandeld in de laatste twee jaar, met uitzondering van:
a) effectief behandelde niet-melanoom huidkankers
b) effectief behandelde carcinoom in situ van de cervix
c) effectief behandeld ductaal carcinoom in situ
d) andere effectief behandelde maligniteiten die door lokale behandeling genezen worden geacht.
3 Behandeling met een systemische anti-kankertherapie of met een onderzoeksmiddel binnen 21 dagen of 5 halfwaardetijden (indien deze korter is) voor de eerste behandeling met de studiemedicatie.
4 Patiënten die de inname van niet toegestane geneesmiddelen moeten of willen voortzetten (zie sectie 4.2.2.1 van het protocol) of enig geneesmiddel waarvan wordt gedacht dat het de veilige uitvoering van het de studie kan verstoren.
5 Eerdere behandeling met HER2 TKI (alleen voor fase 1b voorbehandelde NSCLC)
6 Radiotherapie binnen 2 weken voor de eerste onderzoeksbehandeling, met uitzondering van:
- Palliatieve radiotherapie is toegestaan voor regio’s anders dan de borst is toegestaan tot 1 week voor de eerste onderzoeksbehandeling.
7 Elke (voorgeschiedenis van) een bijkomende aandoening die, volgens de onderzoeker, het vermogen van de patiënt om aan het onderzoek mee te doen in gevaar zou brengen of de beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van het onderzoeksmiddel zou kunnen verstoren.
8 Voorgeschiedenig of aanwezigheid van cardiovasculaire afwijkingen.
9 Alle klinisch relevante afwijkingen (zoals beoordeeld door de onderzoeker) in ritme, geleiding of morfologie van ECGs in rust afgenomen, bijvoorbeeld linkerbundeltakblok of derdegraads hartblok.
10 Gemiddelde voor rust gecorrigeerd QT-interval (QTcF) > 470 msec.
11 Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische voorvallen verhogen.
12 Ejectiefractie (EF) < 50% of de ondergrens van de normale institutionele standaard.
13 Vrouwen die zwinger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek of binnen 28 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
14 Aanwezigheid of voorgeschiedenis van ongecontroleerde of symptomatische hersenaandoeningen, subdurale Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n of leptomeningeale aandoeningen, tenzij deze door de onderzoeker als stabiel worden beschouwd en de lokale behandelinge werd afgemaakt. Het gebruik van corticosteroiden is toegestaan als de dosering afneemt of gedurende ten minste 1 week stabiel is. Het includeren van patienten met pas geidentificeerde hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n bij de screening is toegestaan als de patient asymptomatisch en stabiel is, zoals bepaald door de onderzoeker, en het onwaarschijnlijk is dat een directe behandeling van het centraal zenuwstelsel nodig is.
15 Actieve infectie met hepatitis B of C die volgens de onderzoeker de deelname aan het onderzoek kan verstoren of een voorgeschiedenis van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
16 Bekende voorgeschiedenis van allergie voor het onderzochte middel of voor een van de hulpstoffen van het onderzochte middel.
17 Actieve alcohol- of drugsmisbruik, volgens de onderzoeker, die het vermogen van de patiënt om zich aan het protocol te houden zou belemmeren.

Het aantal bezoeken aan het ziekenhuis is waarschijnlijk vaker dan de patiënt gewend is. Bovendien zijn de bezoeken langer en worden aanvullende tests uitgevoerd/wordt er extra bloed afgenomen. De totale duur van het onderzoek, alsmede de hoeveelheid beoordelingen en bloedafnames zullen per patiënt verschillen en is afhankelijk van hoelang de patient in de studie blijft, en in welk deel (1a of 1b) en in welke dosisgroep (één of twee keer per dag) hij/zij deelneemt. Daarnaast wordt de patiënt ook gevraagd een dagboekje bij te houden waarin informatie over geneesmiddelen wordt geregistreerd die thuis zijn genomen. Er staat ook herinneringen in voor wanneer de patient nuchter naar het ziekenhuis zou moeten komen. Aangezien BI 1810631 een nieuw middel is die niet eerder bij mensen is getest, zijn de risico’ s van de behandeling beoordeeld op basis van de verwachte effecten van HER2 en de niet-klinische toxicologische gegevens. De mogelijke bijwerkingen zijn QT-verlenging, LVEF-afname, haarverkleuring, lesies van de orale mucosa, door geneesmiddelen geïnduceerde leverbeschadigingen en interstitiële longziekte en pneumonitis. Vanwege het gebrek aan klinische ervaring met BI 1810631 kunnen onverwachte bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen optreden. Dit onderzoek is echter alleen bedoeld voor patiënten die geen therapiemogelijkheden hebben waarvan de werkzaamheid bewezen is, bij wie een conventionele behandeling niet is aangeslagen of die niet in aanmerking komen voor huidige behandelingsopties. Er is een grote onvervulde medische behoefte bij deze patiëntenpopulatie. Anti-tumoractiviteit werd waargenomen met BI 1810631 monotherapie bij verschillende tumortypes met HER2 afwijkingen in preklinische modellen. Daarom wordt verwacht dat een deel van de patiënten die BI 1810631 monotherapie krijgen een positief effect zal hebben.

De studie begint met het tweedaagse (BID) schema; nadat één dosisniveau boven de voorspelde therapeutische dosis bij de mens door de DEC als veilig is aangemerkt, wordt het eendaagse (QD) schema gestart. Wanneer dit QD cohort als veilig wordt beschouwd, wordt het volgende BID-dosisniveau geopend. Na dit moment worden alle dosisniveaucohorten geopend, afwisselend tussen de schema's voor tweemaal daags en tweemaal daags. BI 1810631 zal in eerste instantie getest worden bij een startdosis van 15 mg tweemaal daags. Voor het QD-schema is de verwachte startdosis 60 mg, maar dit zal worden bepaald door de DEC.