Disclaimer

We hebben gekozen voor een zeer eenvoudige print-lay out in 1 kleur, met alleen noodzakelijke informatie, omdat we een positieve bijdrage willen leveren aan het milieu.

Wat kun je met dit overzicht doen:

Bespreken met de behandelend arts: Bereid dit gesprek goed voor, schrijf veel van tevoren op en zorg dat je niet alleen bent bij dit gesprek. Meer informatie voor een goed gesprek met de arts vind je in de ‘Handige Tips’ sectie op onze site
De arts kan dezelfde informatie vinden als die jij gevonden hebt, maar dan in de professionele medische taal die de arts gewend is. De behandelend arts kan deze studie vinden op Trial Eye.
Kent de arts het Trial Eye platform nog niet en heeft hij/zij geen username en password, dan kan de arts toegang krijgen via https://trial-eye.com/login/requestAccount.

Terug naar overzicht

20160323

Een fase 1 studie om de veiligheid, tolerantie en farmacokinetiek van AMG 757 te evalueren in patienten met kleincellige longkanker

Leeftijd: Enkel volwassenen
Fase onderzoek: Fase 1
Bij diagnose: Kleincellige longkanker

Dit is een open-label, fase 1-onderzoek met meerdere oplopende doses ter evaluatie van AMG 757 monotherapie en in combinatie met anti PD1-therapie. AMG 757 zal elke 2 weken toegediend worden als kortdurend intraveneuze (IV)-infusie (met of zonder stap-dosering op dag 8) bij proefpersonen met kleincellige longkanker. Het onderzoek bestaat uit 3 delen: • Deel A (monotherapie): Voor proefpersonen met RR-SCLC bij wie de ziekte verergerd is of terugkeert na ten minste 1 platinum bevattende, bestaande uit 2 fasen: (A1) Dosisverkenning en (A2) Dosisexpansie • Deel B (monotherapie): Voor proefpersonen met ED-SCLC met aanhoudend klinisch voordeel na niet meer dan 6 cycli van platinum bevattende chemotherapie. Deel B zal pas beginnen als MTD of RP2D is vastgesteld in Deel A bij proefpersonen met RR-SCLC. • Deel C (combinatie met anti PD1-therapie): AMG 757 in combinatie met anti-PD1-therapie voor personen met RR SCLC met aanhoudend klinisch voordeel na ten minste 1 platinum gebaseerd regime, waaronder: dosisverkenning van AMG 757 in combinatie met een vaste dosis pembrolizumab. In de dosisverkenningsfases van het onderzoek (deel A1, B, C) wordt de MTD of RP2D van AMG 757 als monotherapie (deel A1, B) of als in combinatie met pembrolizumab (deel c) berekend met behulp van een Bayesiaans logistisch regressiemodel (BLRM; Neuenschwander et al, 2008). Zodra een RP2D is bepaald voor AMG 757 monotherapie in deel A1, wordt dit gevolgd door een dosisexpansiefas (deel A2) ter bevestiging van de RP2D en voor het verkrijgen van verdere gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Deel A1: Dosisverkenningsfase In de dosisverkenningsfase van het onderzoek zullen maximaal 30 proefpersonen met RR-SCLC worden ingeschreven Dosiscohortniveaus Dosis IV elke 2 weken* 1 0,003 2 0,01 3 0,03 4 0,1 5 0,3 6 1 7 3 8 10 9 30 0 100** *Indien er dwingende klinische responsen worden waargenomen tijdens de escalatieperiode, kan verdere dosisescalatie worden gestopt. **Er kunnen hogere doses worden gebruikt indien MTD niet is bereikt bij de geplande dosiscohortniveaus en dit ondersteund wordt door veiligheids- en PK/PD-gegevens. Extra doses zullen eerder in een protocolwijziging worden gedefinieerd aanvang met extra dosisverhoging. Dosisverkenning zal worden uitgevoerd in twee fases: cohort(en) met één proefpersoon gevolgd door cohort(en) met meerdere proefpersonen (3-4 proefpersonen per cohort). Cohorten met één proefpersoon Cohorten met één proefpersoon met dosisescalatie zullen eerst worden ingeschreven bij dosissterkten die naar verwachting lager zijn dan die niveaus waarop observatie van bijwerkingen of werkzaamheid verwacht wordt. De cohorten met één proefpersoon worden ingeschreven op de aanvangsdosis en worden gevolgd op het optreden van DLT’s. Als de proefpersoon geen DLT ondervindt tijdens de eerste 28 dagen van de behandeling, dan krijgt de volgende proefpersoon de volgende hogere dosissterkte volgens tabel 1. Cohorten met meerdere proefpersonen Het cohort met één proefpersoon wordt uitgebreid naar een cohort met meerdere proefpersonen (3-4 proefpersonen) zodra een van de volgende veiligheids- of werkzaamheidscriteria (welke het eerst optreedt) wordt waargenomen: • Klinisch significante graad ≥ 2 behandelingsgerelateerde bijwerking (AE) op basis van Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V.4.0 of • Objectieve respons volgens gewijzigde RECIST 1.1 Om het aantal proefpersonen dat behandeld wordt met mogelijk toxische dosissterkten tot een minimum te beperken, zullen de eerste twee proefpersonen in elk cohort met meerdere proefpersonen achter elkaar worden ingeschreven, met minimaal 7 dagen tussen de eerste dosis van deze proefpersonen. Dosisescalatie wordt uitgevoerd volgens het geplande schema dat beschreven wordt in tabel 1 van het protocol. Het DLRT zal bijeenkomen om de veiligheidsgegevens te beoordelen en om de juiste te gebruiken dosis vast te stellen. Het DLRT kan op elke moment tijdens het onderzoek om veiligheidsredenen beslissen om meer proefpersonen in te schrijven. Het DLRT zal geen beslissingen nemen ten aanzien van dosisescalatie tot een van de volgende situaties optreedt: • Alle proefpersonen in het cohort zijn gedurende minimaal 28 dagen vanaf de eerste dosis AMG 757 gevolgd op veiligheidsvoorvallen • Ten minste 3 van de proefpersonen in het cohort kregen de volledige geplande dosis voor de eerste cyclus Beslissingen ten aanzien van dosisescalatie/de-escalatie zullen worden gebaseerd op het BLRM-model van dosistoxiciteit. De aanbevolen dosissterkte voor BLRM is de dosissterkte waarvan voorspeld wordt dat ze de hoogste kans op een DLT-percentage heeft binnen het doelinterval van 20 tot 33%, behoudens controle van overdosering. Om het risico van een overdosis te beheersen, moet de aanbevolen dosissterkte een voorspelde kans op overdosering van minder dan 40% hebben (DLT-percentage > 33%). Als twee of meer proefpersonen een DLT op dosisniveau ervaren, zal inschrijving in het cohort worden beëindigd en kan dosisvermindering plaatsvinden. Indien 'late onset’-bijwerkingen optreden tijdens een cohort, kan het DLRT de geëvalueerde doses binnen een cohort dienovereenkomstig heroverwegen voor volgende dosering en/of mogelijk een de-escalatie starten of aanvullende doses in volgende cohorten stoppen. Op basis van het BLRM-model en na beoordeling van alle beschikbare veiligheids- en verdraagbaarheidsgegevens, zal het DLRT beslissingen nemen ten aanzien van dosisescalatie/de-escalatie. Dosisescalaties zullen worden beëindigd zodra zich een of meer van de volgende situaties voordoet: • De hoogste geplande dosissterkte wordt vastgesteld als veilig en verdraagbaar (minimaal 6 behandelde proefpersonen in totaal) • BLRM herhaalt de aanbeveling van een dosissterkte (minimaal 6 behandelde proefpersonen in totaal) Als 6 of meer evalueerbare personen opnieuw zijn behandeld op een dosisniveau en het BLRM-model beveelt dat dosisniveau aan als MTD dan wordt daarna de dosisverhoging beeindigd. • De maximale steekproefomvang van n=30 proefpersonen is bereikt DLRT kan beslissen om hogere dosissterkten te onderzoeken indien dit veilig wordt geacht en de MTD niet bereikt is bij de hoogste geplande dosis. Stapsgewijze dosering Vanwege het bekende werkingsmechanisme kunnen proefpersonen een hoger risico lopen op effecten bij eerste dosering (bijv. ‘cytokine release’-syndroom) na de eerste infusie van AMG 757. Verwacht wordt dat voor een optimale MTD een stapgewijze-doseringsaanpak nodig is (aanvangsdosis op dag 1 en dosisstap op dag 8). Er kunnen MTD’s berekend worden, een voor de eerste dosering (MTD1) en een voor de volgende dosering (MTD2). Als op enig moment tijdens het onderzoek een proefpersoon voor het eerst een eerste-dosiseffect krijgt (bijv. CRS-bijwerking van een willekeurige graad), dan komt het DLRT bijeen om de veiligheidsgegevens te beoordelen en de juiste te implementeren dosis als aanvangsdosis (MTD1) vast te stellen, die niet hoger is dan de dosis waarbij een CRS van graad 2 of hoger wordt geobserveerd. Deze doses en doseringsschema's zullen gebaseerd worden op modellering en simulatie van actuele klinische gegevens (bijv. farmacokinetiek, veiligheidsgegevens enz.) om ervoor te zorgen dat systemische blootstellingen aan AMG 757 niet hoger zijn dan de niveaus die geassocieerd worden met doses waarop de eerste dosiseffecten werden waargenomen (bijv. ‘cytokine release’-syndroom) als gevolg van de hogere doseringsfrequentie van een stapsgewijze dosering en de mogelijkheid van accumulatie van het geneesmiddel. Zie tabel 3 voor meer informatie over het classificeren en behandelen van CRS-bijwerkingen voor deze proefpersoon. Bij alle proefpersonen die in volgende cohorten worden ingeschreven gedurende het onderzoek, zal dosisescalatie worden voortgezet met een constante dosis voor de eerste dosis van de eerste cyclus AMG 757 (MTD1) en wordt alleen de dosisstap geëscaleerd volgens de dosissterkten die beschreven zijn in tabel 1 teneinde MTD2 vast te stellen. Deel A2: Dosisexpansiefase Zodra de MTD of RP2D geselecteerd is op basis van dosisverkenning (Deel A1), zal inschrijving beginnen in de dosisexpansiefase om de veiligheid en verdraagbaarheid van de geselecteerde dosis te bevestigen en de antitumoractiviteit verder te evalueren. Inschrijving in de dosisexpansie zal worden verhoogd als er voldoende klinische activiteit van AMG 757 wordt waargenomen bij proefpersonen met RR-SCLC. De richtlijnen voor voldoende klinische activiteit maken gebruik van objectieve responsfrequentie (ORR) en een Bayesiaans voorspellend waarschijnlijkheidsmodel (Lee et al, 2008). Uitgebreide inschrijving wordt niet aanbevolen als de geobserveerde ORR overeenkomt met een ORR van 15% of lager. Het maximumaantal van n=50 is gebaseerd op een relevante ORR van 30% (zie voor meer informatie paragraaf 10.2). Volgens de planning zullen ten minste n=10 proefpersonen worden ingeschreven in de dosisexpansiefase. Als het veiligheids- en werkzaamheidsprofiel voldoende is, zullen tot wel n=50 proefpersonen worden ingeschreven voor dosisexpansie. In de volgende tabel worden de richtlijnen gegeven voor uitgebreide inschrijving op basis van voldoende klinische activiteit, zoals geobserveerd bij het aantal respondenten. Er zullen tussentijdse veiligheidsanalyses worden uitgevoerd na n=10 en nadat n=20 proefpersonen met dosisexpansie de kans hebben gehad om ten minste 28 dagen behandeld te worden. Op basis van deze tussentijdse veiligheidsresultaten en beoordeling van een update van de BLRM-berekening van de MTD of RP2D met behulp van alle beschikbare gegevens, inclusief gegevens van proefpersonen met dosisverkenning en dosisexpansie, kan het DLRT de dosissterkte van behandelde proefpersonen wijzigen. Bij een definitieve BLRM-berekening van de MTD OF RP2D zullen alle gegevens van dosisverkenning en dosisexpansie worden gebruikt. Deel B: Deel B zal beginnen zodra de voorlopige MTD of RP2D in indicatie A (Deel A1) is vastgesteld en het baten-/risicoprofiel beoordeeld is met de regelgevende instanties. Voordat inschrijving in Deel B van start zal gaan zal een substantieel amendement waarin de reden wordt toegelicht, worden voorgelegd aan zowel regelgevende agentschappen als Institutional Review Boards / Ethics Committee. deel B zal evalueren van de veiligheid/verdraagbaarheid en het berekenen van de MTD of RP2D van AMG 757 bij proefpersonen met indicatie B. Er zal een BLRM-model worden gebruikt voor het berekenen van de MTD met de aanvangsdosissterkte, de MTD of RP2D van Deel A1. Zo nodig zullen dosissterkten boven de MTD of RP2D van Deel A1 worden geëvalueerd in Deel B bij escalatie na de dosissterkten die beschreven zijn in tabel 1. Op basis van het BLRM-model kunnen ook tussentijdse dosissterkten worden geëvalueerd. Dosisescalatie in Deel B zal worden beëindigd zodra zich een of meer van de volgende situaties voordoet: • De hoogste geplande dosissterkte wordt vastgesteld als veilig en verdraagbaar (minimaal 6 behandelde proefpersonen in totaal) • BLRM herhaalt de aanbeveling van een dosissterkte (minimaal 6 behandelde proefpersonen in totaal) • De maximale steekproefomvang van n=12 proefpersonen is bereikt Voor meer informatie, zie protocol sectie 3.1.

Onderzoeksgebied: Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek
Soort onderzoek: Interventie-onderzoek Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Proefpersonen ≥ 18 jaar oud met RR SCLC bij wie de ziekte verergerd is of terugkeert na ten minste 1 platinum gebaseerde regime, OF ED-SCLC met aanhoudend klinisch voordeel na niet meer dan 6 cycli platinum bevattende chemotherapie. Proefpersonen moeten meetbare ziekte hebben volgens gewijzigde RECIST 1.1 (alleen RR SCLC), een ECOG functionele status van ≤2 en een adequate orgaanfunctie hebben. Vrouwelijke proefpersonen die kinderen kunnen krijgen moeten een negatieve zwangerschapstest hebben. Geschiktheidscriteria omvatten hart-, long-, nier- en leverfunctie. Proefpersonen met ongecontroleerde actieve infectie, actieve hepatitis B of C of hiv-infectie zijn uitgesloten van deelname. Zie paragraaf 4.1 en paragraaf 4.2 van het onderzoeksprotocol voor een volledige lijst van geschiktheidscriteria

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Proefpersoon heeft geïnformeerde toestemming verleend voordat de onderzoeksspecifieke activiteiten/procedures begonnen. • Leeftijd 18 jaar op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier
• Histologisch of cytologisch bevestigde SCLC:
o deel A en deel c: RR-SCLC die verergerde of terugkwam na op zijn minst 1 platinum gebaseerde
regime; opmerking: proefpersonen met een diagnose van gecombineerd kleincellig carcinoom met hoofdzakelijk kleine cellen (vastgesteld door de lokalepatholoog) kunnen in aanmerking worden genomen voor deelname aan de dosisescalatie- fase van deel A, naar eigen inzicht van de onderzoeker en na bespreking met de medische monitor
o deel B: ED-SCLC met aanhoudend klinisch voordeel (stabiele ziekte [SD], partiële respons [PR] of complete respons [CR]) na niet meer dan 6 cycli eerstelijns platinum bevattende chemotherapie, met de laatste dosis chemotherapie groter dan of gelijk aan 28 dagen voor onderzoeks-
dag 1 (eerstelijns consolidatie-setting)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-performance status van 0-2
• Minimale levensverwachting van 12 weken
• Alleen voor RR SCLC: ten minste 2 meetbare laesies zoals gedefinieerd door
de gewijzigde RECIST 1.1 binnen 21 dagen voor de eerste dosis AMG 757.
Proefpersonen met 1 meetbare laesie kunnen in aanmerking worden genomen voor deelname na
bespreking met de medische monitor.
• Proefpersonen met behandelde hersenMetastase Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n komen in aanmerking mits ze aan
de volgende criteria voldoen:
o de definitieve therapie is ten minste 2 weken voor de eerste
dosis AMG 757 voltooid.
o er zijn geen aanwijzingen van radiografische CZS-progressie na
definitieve therapie en ten tijde van de onderzoeksscreening. Patiënten
die progressie vertoonden in laesies die eerder behandeld zijn met stereotactische
radiochirurgie kunnen desondanks in aanmerking komen voor deelname indien pseudoprogressie kan worden
aangetoond met geschikte middelen en na bespreking met de
medische monitor.
o elke CZS-aandoening is asymptomatisch gedurende ten minste 7 dagen (tenzij symptomen

door de onderzoeker als onomkeerbaar worden beschouwd), de patiënt ten minste
7 dagen geen steroïden heeft gebruikt (fysiologische doses steroïden zijn toegestaan), en de
patiënt ten minste 7 dagen geen of stabiele doses anti-epileptica voor maligne CZS-
aandoeningen heeft gebruikt.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Voorgeschiedenis van andere maligniteiten in de afgelopen 2 jaar voor de eerste dosis
AMG 757, behalve:
o maligniteit (anders dan in situ kanker) behandeld met curatieve bedoeling en
zonder aanwezigheid van bekende actieve ziekte in de 2 jaar voor de eerste dosis AMG 757,
waarbij de behandelend arts van oordeel is dat er een laag risico op recidief is.
o adequaat behandelde huidkanker (geen melanoom) of lentigo maligna
zonder aanwijzingen voor ziekte;
o adequaat behandelde kanker in situ zonder aanwijzingen voor ziekte;
o prostaat intra-epitheliale neoplasie zonder aanwijzingen voor prostaatkanker
o adequaat behandeld papillair niet-invasief urotheelcarcinoom
• Grote operatie binnen 28 dagen voor de eerste dosis AMG 757
• Onbehandelde of symptomatische hersenMetastase Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n of leptomeningeale
ziekte
• Myocard infarct en/of symptomatische congestieve hartinsufficiëntie
(New York Heart Association > klasse II) binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste dosis
AMG 757
• Voorgeschiedenis van arteriële trombose (bijv. beroerte of tia)
binnen 12 maanden voor de eerste dosis AMG 757
• Aanwezigheid van schimmel-, bacteriële, virus- of andere infectie waarvoor orale of
intraveneus toegediende antimicrobiële middelen noodzakelijk zijn voor behandeling binnen 7 dagen voor de eerste dosis AMG 757
• Eerdere antikankertherapie: er moeten ten minste 28 dagen verstreken zijn tussen
een eventuele eerdere
. [Een volledige lijst met Exclusiecriteria Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. is te vinden in paragraaf 4.2 van het protocol]

Heb je interesse in deze studie?

Twijfel je nog of het geschikt is voor jou? Heyleys helpt je graag met de vervolgstappen.

Bekijk de vervolgstappen