20160323

Monotherapie (deel A, B, D, E en F) Primaire doelstellingen – Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van AMG 757 – Enkel deel A: Vaststellen van de MTD of RP2D van AMG 757 Secundaire doelstellingen Secundaire: -evalueren van de preliminaire antitumoractiviteit van AMG 757 -Karakteriseren van de farmacokinetiek van AMG 757 Verkennende doelstellingen Exploratief: – Evalueren van de immunogeniciteit van AMG 757 – Evalueren van eiwit, nucleïnezuur en cellulaire biomarkers in het bloed, voor en na AMG 757-behandeling (bijv. cytokinen, lymfocytenstatus, CTC’s) – Evalueren van de relatie tussen baseline doeleiwitexpressie in tumorweefsel, kenmerken van de tumormicro-omgeving en klinisch voordeel – Evalueren van de effecten van chemotherapie en verstreken tijd na chemotherapie op “T-cel fitness” (enkel voor deel B) – Evalueren van de relatie tussen strategieën voor het verminderen van het cytokine-release-syndroom (CRS) en de incidentie van CRS (enkel voor deel D) Combinatietherapie (deel C) Primaire doelstellingen Voor proefpersonen met RR-SCLC bij wie de ziekte verergerd is of terugkeert na ten minste 1 platinum gebaseerde regime: • De veiligheid en verdraagbaarheid van AMG 757 bij toediening in combinatie met pembrolizumab evalueren • De maximaal getolereerde dosis (MTD) of aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) van AMG 757 in combinatie met pembrolizumab bepalen Secundaire: Voor proefpersonen met RR-SCLC bij wie de ziekte verergerd is of terugkeert na ten minste 1 platinum gebaseerde regime: • De PK van AMG 757 bij toediening in combinatie met pembrolizumab karakteriseren • Voorlopige antitumoractiviteit van AMG 757 in combinatie met pembrolizumab evalueren Voor meer informatie, zie protocol sectie 1.

Dit is een open-label, fase 1-onderzoek met meerdere oplopende doses ter evaluatie van AMG 757 monotherapie en in combinatie met anti PD1-therapie. AMG 757 zal elke 2 weken toegediend worden als kortdurend intraveneuze (IV)-infusie (met of zonder stap-dosering op dag 8) bij proefpersonen met kleincellige longkanker. Het onderzoek bestaat uit 6 delen: • Deel A (monotherapie): Voor proefpersonen met RR-SCLC bij wie de ziekte verergerd is of terugkeert na ten minste 1 platinum bevattende, bestaande uit 2 fasen: (A1) Dosisverkenning en (A2) Dosisexpansie. Deel A3 zal alleen in China worden uitgevoerd om deel A1 MTD/RP2D te bevestigen. • Deel B (monotherapie): Voor proefpersonen met ED-SCLC met aanhoudend klinisch voordeel na niet meer dan 6 cycli van platinum bevattende chemotherapie. Deel B zal pas beginnen als MTD of RP2D is vastgesteld in Deel A bij proefpersonen met RR-SCLC. • Deel C (combinatie met anti PD1-therapie): AMG 757 in combinatie met anti-PD1-therapie voor personen met RR SCLC met aanhoudend klinisch voordeel na ten minste 1 platinum gebaseerd regime, waaronder: dosisverkenning van AMG 757 in combinatie met een vaste dosis pembrolizumab. • Deel D (evaluatie van aanvullende CRS-mitigatiestrategieën): AMG 757-monotherapie voor proefpersonen met RR SCLC die progressie vertoonden na ten minste 1 op platina gebaseerde behandeling. Om het risico op CRS te verkleinen, kunnen een of meer van de volgende profylactische maatregelen worden genomen (alleen tijdens cyclus 1): IV-hydratatie, aanvullende corticosteroïd-profylaxe met oraal dexamethason, toediening van tocilizumab-profylaxe, etanercept-profylaxe of paracetamol-profylaxe. • Deel E (AMG 757 toediening waarbij de proefpersoon 24 uur gemonitord wordt): Deel E zal enkel in USA worden uitgevoerd. • Deel F (AMG 757 in een ambulante cohort): Deel F zal enkel in USA worden uitgevoerd. In de dosisverkenningsfases van het onderzoek deel A1 wordt de MTD of RP2D van AMG 757 berekend met behulp van een Bayesiaans logistisch regressiemodel (BLRM; Neuenschwander et al, 2008). Zodra een RP2D is bepaald voor AMG 757 monotherapie in deel A1, wordt dit gevolgd door een dosisexpansiefas (deel A2) ter bevestiging van de RP2D en voor het verkrijgen van verdere gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. Voor meer informatie, zie protocol sectie 3.1.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Proefpersonen ≥ 18 jaar oud met RR SCLC bij wie de ziekte verergerd is of terugkeert na ten minste 1 platinum gebaseerde regime, OF ED-SCLC met aanhoudend klinisch voordeel na niet meer dan 6 cycli platinum bevattende chemotherapie. Proefpersonen moeten meetbare ziekte hebben volgens gewijzigde RECIST 1.1 (alleen RR SCLC), een ECOG functionele status van ≤2 en een adequate orgaanfunctie hebben. Vrouwelijke proefpersonen die kinderen kunnen krijgen moeten een negatieve zwangerschapstest hebben. Geschiktheidscriteria omvatten hart-, long-, nier- en leverfunctie. Proefpersonen met ongecontroleerde actieve infectie, actieve hepatitis B of C of hiv-infectie zijn uitgesloten van deelname. Zie paragraaf 4.1 en paragraaf 4.2 van het onderzoeksprotocol voor een volledige lijst van geschiktheidscriteria

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Proefpersoon heeft Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. verleend voordat de onderzoeksspecifieke activiteiten/procedures begonnen.
• Leeftijd < 18 jaar op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier
• Histologisch of cytologisch bevestigde SCLC:
o delen A, C, D, E en deel F: RR-SCLC die verergerde of terugkwam na op zijn minst 1 platinum gebaseerde regime; opmerking: proefpersonen met een diagnose van gecombineerd kleincellig carcinoom met hoofdzakelijk kleine cellen (vastgesteld door de lokalepatholoog) kunnen in aanmerking worden genomen voor deelname aan de dosisescalatie- fase van deel A, naar eigen inzicht van de onderzoeker en na bespreking met de medische monitor
o deel B: ED-SCLC met aanhoudend klinisch voordeel (stabiele ziekte [SD], partiële respons [PR] of complete respons [CR]) na niet meer dan 6 cycli eerstelijns platinum bevattende chemotherapie, met de laatste dosis chemotherapie groter dan of gelijk aan 28 dagen voor onderzoeks-
dag 1 (eerstelijns consolidatie-setting)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-performance status van 0-2
• Minimale levensverwachting van 12 weken
• Alleen voor RR SCLC: ten minste 2 meetbare laesies zoals gedefinieerd door de gewijzigde RECIST 1.1 binnen 21 dagen voor de eerste dosis AMG 757.
• Proefpersonen met 1 meetbare laesie kunnen in aanmerking worden genomen voor deelname na
bespreking met de medische monitor.
• Proefpersonen met behandelde hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n komen in aanmerking mits ze aan de volgende criteria voldoen:
o de definitieve therapie is ten minste 2 weken voor de eerste dosis AMG 757 voltooid.
o er zijn geen aanwijzingen van radiografische CZS-progressie na definitieve therapie en ten tijde van de onderzoeksscreening. Patiënten die progressie vertoonden in laesies die eerder behandeld zijn met stereotactische radiochirurgie kunnen desondanks in aanmerking komen voor deelname indien pseudoprogressie kan worden aangetoond met geschikte middelen en na bespreking met de medische monitor.
o elke CZS-aandoening is asymptomatisch gedurende ten minste 7 dagen (tenzij symptomen door de onderzoeker als onomkeerbaar worden beschouwd), de patiënt ten minste 7 dagen geen steroïden heeft gebruikt (fysiologische doses steroïden zijn toegestaan), en de proefpersoon ten minste 7 dagen geen of stabiele doses anti-epileptica voor maligne CZS-aandoeningen heeft gebruikt.

Zie sectie 4.1 van het protocol.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Voorgeschiedenis van andere maligniteiten in de afgelopen 2 jaar voor de eerste dosis
AMG 757, behalve:
o maligniteit (anders dan in situ kanker) behandeld met curatieve bedoeling en zonder aanwezigheid van bekende actieve ziekte in de < 2 jaar voor de eerste dosis AMG 757, waarbij de behandelend arts van oordeel is dat er een laag risico op recidief is.
o adequaat behandelde huidkanker (geen melanoom) of lentigo maligna zonder aanwijzingen voor ziekte;
o adequaat behandelde kanker in situ zonder aanwijzingen voor ziekte;
o prostaat intra-epitheliale neoplasie zonder aanwijzingen voor prostaatkanker
o adequaat behandeld papillair niet-invasief urotheelcarcinoom
• Grote operatie binnen 28 dagen voor de eerste dosis AMG 757
• Onbehandelde (inclusief nieuwe laesies of progressie van eerder behandelde laesies) of symptomatische hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n of leptomeningeale ziekte
• Myocard infarct en/of symptomatische congestieve hartinsufficiëntie
(New York Heart Association > klasse II) binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste dosis AMG 757
• Voorgeschiedenis van arteriële trombose (bijv. beroerte of tia) binnen 12 maanden voor de eerste dosis AMG 757
• Aanwezigheid van schimmel-, bacteriële, virus- of andere infectie waarvoor orale of intraveneus toegediende antimicrobiële middelen noodzakelijk zijn voor behandeling binnen 7 dagen voor de eerste dosis AMG 757
• Eerdere antikankertherapie: er moeten ten minste 28 dagen verstreken zijn tussen een eventuele eerdere antikankertherapie en eerste dosis van AMG757.

[Een volledige lijst met Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. is te vinden in paragraaf 4.2 van het protocol]

De risico’s en mogelijke bijwerkingen van AMG 757 en de procedures die tijdens dit onderzoek worden uitgevoerd, worden volledig beschreven in het toestemmingsformulier. AMG 757 kan elke, enkele of geen van de hieronder genoemde bijwerkingen veroorzaken. Deze bijwerkingen kunnen licht zijn, maar kunnen ook ernstig of levensbedreigend zijn of zelfs overlijden tot gevolg hebben. Omdat dit de eerste keer is dat AMG 757 aan mensen wordt toegediend, is het niet bekend of de patiënt bijwerkingen zal krijgen. Bij dieren zijn wel bijwerkingen waargenomen, zoals veranderingen in de hypofyse. De betekenis van deze bevindingen voor mensen is onzeker. Nadelen van deelname aan het onderzoek kunnen zijn: • De extra tijd die het kost • Een extra of een langere ziekenhuisopname • Extra tests • Instructies die de patiënt moet opvolgen • mogelijke bijwerkingen/complicaties van onderzoeksgerelateerde tests of procedures • mogelijke nadelige effecten/ongemakken door het onderzoeksmiddel. Het is onzeker of deelname aan dit onderzoek gunstig is voor de patiënt. De toestand kan verbeteren, maar kan ook hetzelfde blijven of zelfs verslechteren. De informatie die dit onderzoek oplevert, kan helpen bij de ontwikkeling van aanvullende behandelingen voor kleincellige longkanker. [Informatie over de risico’s van deelname aan het onderzoek zijn te vinden in Q E9 van dit formulier]

AMG 757 wordt gedurende 60 minuten als intraveneuze infusie toegediend, gevolgd door 30 minuten elke 2 weken spoelen (behalve als stapsgewijze dosering of verlengde IV-infusie is geïmplementeerd).