20180257

Primair: • Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van subcutaan blinatumomab voor de behandeling van recidiverende of refractaire precursor-B-cel acute lymfoblastische leukemie (R/R B-ALL) • Het bepalen van de maximaal verdraagbare dosis (MTD) en aanbevolen dosis voor fase 2 (RP2D) van subcutaan toegediend blinatumomab Secundair • Het bepalen van de farmacokinetiek na subcutane toediening van blinatumomab • Het beoordelen van de immunogeniciteit van blinatumomab na subcutane toediening van blinatumomab • Het beoordelen van de werkzaamheid van subcutaan toegediend blinatumomab tijdens de behandeling van R/R B-ALL

Dit is een multicenter, open-label, fase 1b-, dosisescalatie- en -expansie-onderzoek met één groep bij volwassen proefpersonen met R/R B-ALL, waarin de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en werkzaamheid van subcutaan blinatumomab als monotherapie wordt beoordeeld. Het onderzoek omvat een dosisescalatiefase en een expansiefase. Het onderzoek beoordeelt de subcutane toediening van blinatumomab als een mogelijk prettigere wijze van toediening en verkent hogere doses in de dosisescalatiefase van het onderzoek. Het onderzoek wordt uitgevoerd op ongeveer 25 locaties. Het onderzoek bestaat uit een screening- en prefaseperiode van maximaal 3 weken, een behandelperiode en een follow-upbezoek voor de veiligheid 30 (+/- 3) dagen na de laatste dosis onderzoeksbehandeling. Het onderzoek bestaat uit een dosisescalatiefase en een dosisexpansiefase. Dosisescalatie: tijdens de dosisescalatie wordt de veiligheid van de proefpersoon voor verschillende doses en toedieningsschema’s van subcutaan blinatumomab bekeken. Proefpersonen worden ingeschreven in groepen van 3 tot 6 proefpersonen. Een team dat de dosissterkte evalueert (dose level review team, DLRT) komt bij elkaar nadat alle proefpersonen in elk cohort de beoordelingsperiode voor dosisbeperkende toxiciteiten hebben afgerond om te bepalen of meer proefpersonen moeten worden ingeschreven in het cohort, of het terecht is om de dosis te escaleren of te de-escaleren, het toedieningsschema te veranderen of om het onderzoek stop te zetten vanwege veiligheidsrisico’s. In totaal mogen maximaal 9 proefpersonen per dosissterkte ingeschreven worden. Dosisexpansie: maximaal 50 extra proefpersonen worden ingeschreven voor de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) en -schema dat wordt bepaald aan de hand van de dosisescalatiefase om de veiligheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en werkzaamheid nader te beoordelen.

Onderzoekspopulatie

Volwassenen met recidiverende of refractaire B-precursor acute lymfoblastische leukemie (R/R B-ALL).

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

• 101 De proefpersoon heeft geïnformeerde toestemming verleend voordat de onderzoeksspecifieke handelingen/procedures van start gingen en/of de wettelijk goedgekeurde vertegenwoordiger van de proefpersoon heeft geïnformeerde toestemming verleend voordat de onderzoeksspecifieke handelingen/procedures van start gingen wanneer de proefpersoon een aandoening heeft die, volgens de onderzoeker, het vermogen van de proefpersoon kan verstoren om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
• 102 Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier
Met betrekking tot ziektestatus: de proefpersonen moeten aan ten minste 1 van de Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. 103, 104 of 105 voldoen
• 103 Proefpersonen met precursor-B-cel ALL die aan een van de volgende voorwaarden voldoet:
o Refractair voor primaire inductietherapie of refractair voor eerste, tweede, derde of later dan derde reddingstherapie OF
o Bij onbehandelde eerste, tweede, derde of later recidief of refractair recidief
 Eerste recidief wordt gedefinieerd als het bereiken van eerste CR (CR1) tijdens voorafgaande therapie en vervolgens recidief tijdens of na vervolgtherapie
 Primaire refractaire ziekte wordt gedefinieerd als de afwezigheid van CR na standaard inductietherapie
 Refractair recidief wordt gedefinieerd als het ontbreken van CR na reddingstherapie
 Tweede of later recidief wordt gedefinieerd als recidief na het bereiken van een tweede CR (CR2) tijdens de eerste of een latere reddingstherapie
 Refractair voor reddingstherapie wordt gedefinieerd als het niet bereiken van CR na reddingstherapie
• 104 Recidiverend of refractair op elk moment na de eerste reddingstherapie.
• 105 Recidief op elk moment na een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT)
• 106 Meer dan 5% blasten of 5% blasten in het beenmerg
• 107 Functionele status volgens Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)  2.
• 108 Proefpersonen met recidiverende of refractaire B-cel ALL Ph+-ziekte en die intolerant of refractair zijn voor eerdere tyrosinekinaseremmers (TKI’s) komen in aanmerking.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

In verband met de ziekte
• Actieve ALL in het CZS. Aanwezigheid van > 5 witte bloedcellen (WBC’s) per kubieke millimeter in het cerebrospinale vocht (CSF) waarbij lymfoblasten aanwezig zijn (bevestigd door CSF-analyse) en/of klinische tekenen van leukemie van het CZS. Als er sprake is van CSF-leukemie moeten proefpersonen een intrathecale behandeling krijgen en gedocumenteerde negatieve CSF hebben voordat ze worden ingeschreven.

Andere medische aandoeningen
• Geschiedenis of aanwezigheid van klinische relevante pathologie van het CZS, zoals epilepsie, epileptische aanval op kinderleeftijd of als volwassene, parese, afasie, beroerte, ernstig hersenletsel, dementie, ziekte van Parkinson, cerebellaire ziekte, organisch hersensyndroom of psychose.
• Geïsoleerde extramedullaire (EM) ziekte.
• Huidige auto-immuunziekte of geschiedenis van een auto-immuunziekte met mogelijke betrokkenheid van het CZS.
• Actieve acute of chronische graft-versus-host-ziekte waarvoor systemische behandeling met immunosuppressieve medicatie nodig is.
• Bekende overgevoeligheid voor blinatumomab of voor een van de bestanddelen van de geneesmiddelformulering.
• Bekende infectie met het humane immunodeficiëntievirus (hiv) of chronische infectie met het hepatitis-B-virus of het hepatitis-C-virus.
• Symptomen en/of klinische tekenen en/of radiologische en/of echografische tekenen die wijzen op een acute of ongecontroleerde chronische infectie, een andere gelijktijdige ziekte of medische aandoening die erger zou kunnen worden door de behandeling of die navolging van het protocol ernstig zou kunnen bemoeilijken.
• Testiculaire leukemie.
• Geschiedenis van maligniteit, anders dan ALL in de 3 jaar vóór de start van de in het protocol gespecificeerde therapie met uitzondering van:
o Maligniteit behandeld met curatieve bedoeling, zonder aanwezigheid van bekende actieve ziekte gedurende 3 jaar vóór inschrijving, waarbij de behandelend arts van oordeel is dat er een laag risico op recidief is.
o Adequaat behandelde huidkanker (geen melanoom) of lentigo maligne zonder aanwijzingen van ziekte.
o Adequaat behandeld baarmoederhalscarcinoom in situ zonder aanwijzingen voor ziekte.
o Adequaat behandeld ductaalcarcinoom van de borst in situ zonder aanwijzingen voor ziekte.
o Intra-epitheliale neoplasie van de prostaat zonder aanwijzingen voor prostaatkanker.

Eerdere/gelijktijdige behandeling
• Allogene HSCT in de 12 weken vóór de start van de in het protocol gespecificeerde therapie.
• Chemotherapie tegen kanker in de 2 weken vóór de start van de in het protocol gespecificeerde therapie. Met uitzondering van intrathecale chemotherapie en/of onderhoudstherapie in een lage dosis, bijvoorbeeld vinca-alkaloïden, mercaptopurine, methotrexaat of hydroxyurea (chemotherapie in een lage dosis zoals hierboven aangegeven moet worden stopgezet voor de prefase wordt begonnen) of chemotherapie en/of dexamethason in de prefase zoals beschreven in respectievelijk rubriek 6.1.2.1 en rubriek 6.1.2.2.
• Immuuntherapie (bijv. rituximab, alemtuzumab) in de 4 weken vóór de start van de in het protocol gespecificeerde therapie. Eerdere gefaalde therapie gericht op CD19 zoals eerder blinatumomab of CD19 CAR T-cellen is toegestaan (met aangetoonde aanhoudende CD19+-expressie), als de behandeling > 4 weken vóór de start van de therapie volgens het protocol is afgerond.

Ervaring met eerdere/gelijktijdige klinische onderzoeken
• Op dit moment onder behandeling met een ander experimenteel hulpmiddel of onderzoeksmiddel, of minder dan 30 dagen sinds beëindiging van behandeling met een ander experimenteel hulpmiddel of onderzoeksmiddel(en). Andere experimentele onderzoeken zijn niet toegestaan tijdens deelname aan dit onderzoek.

Diagnostische beoordelingen
• Afwijkende laboratoriumwaarden bij de screening, zoals hieronder gedefinieerd:
o Verhoogde totale bilirubine (tenzij vanwege de ziekte van Gilbert of Meulengracht), AST (SGOT) en/of ALT (SGPT) en/of ALP ≥ graad 3 volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5
o Creatinine ≥ 1,5 x bovengrens van normaal of creatinineklaring < 60 ml/min (berekend)

Overige exclusies
• De vrouwelijke proefpersoon is zwanger of geeft borstvoeding of wil zwanger worden of borstvoeding geven tijdens de behandeling en gedurende nog eens 96 uur na de laatste dosis van de in het protocol gespecificeerde therapie.
• Vrouwelijke proefpersonen die kinderen kunnen krijgen en die niet bereid zijn 1 zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende nog eens 96 uur na de laatste dosis van de in het protocol gespecificeerde therapie. Zie rubriek 11.5 voor extra informatie over anticonceptie.
• Vrouwelijke proefpersonen die kinderen kunnen krijgen en die tijdens de screening een positieve zwangerschapstest hebben volgens een zwangerschapstest in serum en/of urine.
• De proefpersoon is waarschijnlijk niet beschikbaar voor alle door het protocol voorgeschreven onderzoeksbezoeken of -procedures en/of voldoet waarschijnlijk niet aan alle voorgeschreven onderzoeksprocedures, voor zover de proefpersoon en de onderzoeker kunnen nagaan.

Zie E2 / E9.

De proefpersonen in dit onderzoek (in de dosisescalatie) zullen minimaal 2 en maximaal 5 cycli SC blinatumomab krijgen. Elke cyclus duurt 34 dagen en omvat een behandelingsperiode van 26 dagen en een behandelingsvrij interval van 8 dagen tussen dag 27 en dag 34 (cohort 5 omvat een behandelingsperiode van 25 dagen en een behandelingsvrij interval van 9 dagen vanwege het doseringsschema).