202000424

Het primaire doel van dit onderzoek is om de veiligheid en haalbaarheid van kwantitatieve fluorescentie endoscopie gebruik makend van de fluorescente tracer durvalumab-680LT te onderzoeken om zodoende meer inzicht te verkrijgen in de heterogeniteit van PD-L1 expressie voor en na neoadjuvante therapie bij patiënten met een lokaal uitgebreide slokdarmtumor.

Dit onderzoek betreft een niet-gerandomiseerde, niet-geblindeerde, prospectieve, multicenter haalbaarheidsstudie. Patiënten met een laesie verdacht voor een slokdarmtumor worden geïncludeerd. Patiënten zullen twee endoscopieën ondergaan: (1) voor de start van de neoadjuvante therapie en (2) na neoadjuvante therapie maar voor chirurgie. De patiënten zullen 2-4 dagen voor de endoscopie de tracer durvalumab-680LT toegediend krijgen, in eerste instantie in een dosering van 4.5 mg. Na de eerste 5 patiënten zal een interim analyse worden uitgevoerd waarna de dosis eventueel kan worden opgehoogd naar 10 en 25 mg zoals beschreven in het dosis-escalatieschema. Tijdens de normale klinische endoscopie wordt er met een HD-WL endoscoop gekeken om de tumor te identificeren en lokaliseren en wordt er gebruik gemaakt van EUS voor de stadiëring. Vervolgens worden er metingen gedaan op zowel normaal weefsel als fluorescent weefsel met behulp van MDSFR/SFF spectroscopie middels een fiberbundel die kan worden opgevoerd door het standaard werkkanaal van de klinische endoscoop. Daarna volgt er fluorescentie endoscopie indien de logistiek dat toelaat in beide centra. Ook deze fiber kan door het werkkanaal worden opgevoerd. Als laatste kan er SFR/SFF spectroscopie van de lymfeklieren worden gedaan, indien er voor klinische doeleinden FNA biopten worden genomen. Daarnaast kunnen er biopten worden genomen van de primaire fluorescente laesie, normaal weefsel en additionele fluorescente laesies indien aanwezig.

Onderzoekspopulatie

In totaal kunnen er 31 patiënten met een laesie verdacht voor een lokaal uitgebreid slokdarmcarcinoom (cT1b-4a N0-3 M0) worden geïncludeerd. De minimale leeftijd moet 18 jaar zijn, patiënten dienen wilsbekwaam te zijn en een informed consent te tekenen. Zie ook Sectie D4 en D5 van dit document voor de inclusie en Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. . Tevens zullen er 5 "blanco" controle patiënten worden toegevoegd. Deze patiënten ondergaan wel de endoscopische procedures, maar krijgen geen fluorescente tracer vooraf. Zodoende weten we zeker dat de fluorescentie die we zien niet op basis van autofluorescentie is, maar daadwerkelijk door de aanwezigheid van durvalumab-680LT komt.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

- Laesie verdacht voor een lokaal uitgebreid slokdarmcarcinoom (cT1b-4a N0-3 M0)
- Indicatie voor neoadjuvante therapie
- Leeftijd ≥ 18 jaar;
- geschreven informed consent.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

- Patiënten met medische of psychische condities die de mogelijkheid in de weg staat tot het geven van een informed consent.
- Gelijktijdig ongecontroleerde medische condities
- Auto-immuun ziekten in de medische voorgeschiedenis
- Zwangerschap of geven van borstvoeding. Er moet een negatieve zwangerschapstest zijn voor vrouwen die zwanger kunnen raken (d.w.z. pre-menopauze vrouwen met intacte reproductieve organen and vrouwen minder dan 2 jaar na menopauze.)
- Irradicale endoscopische mucosale resectie (EMR) of endoscopisch submucosale dissectie (ESD) van de primaire tumor voor de start van neoadjuvante chemoradiotherapie.
- Heeft 30 dagen voor toediening van durvalumab-680LT nog andere onderzoeksmedicatie gehad.
- Is bekend met overgevoeligheidsreactie voor durvalumab of andere monoklonale antilichamen.

Voor de patienten die mee doen met deze studie is er geen direct voordeel. De uitkomsten van deze studie zijn wel van belang voor de toekomstige behandeling van slokdarmkanker. De risico's van de intraveneuze toediening van durvalumab-680LT zijn minimaal bevonden en staan beschreven in de IMPD (versie 1, juni 2022). De risico's van fluorescentie endoscopie zijn vergelijkbaar met een standaard klinische endoscopie. De (extra) biopten die genomen worden kunnen soms een bloeding veroorzaken. De meeste bloedingen stoppen van zelf, indien dit niet het geval is kan de gastro-enteroloog de bloeding coaguleren met verschillende technieken. De totale duur van de endoscopische ingreep kan door alle metingen met 15 minuten verlengd worden.

Geïncludeerde patiënten krijgen twee tot vier dagen voor endoscopie (voor en na neoadjuvante therapie) durvalumab-680LT intraveneus toegediend via een kortloped infuus, waarna zij gedurende een uur worden geobserveerd. Daarnaast zal voorafgaand aan, 1 uur nadien en 2-4 dagen na de tracer toediening bloed worden afgenomen. Vervolgens komen zij twee tot vier dagen daarna voor de (standaard) endoscopische procedure opnieuw naar het UMCG en vindt de MDSFR/SFF spectroscopie, eventueel aangevuld door de fluorescentie endoscopie en de SFR/SFF spectroscopie, plaats door opvoeren van een fiberbundel dan wel probe via het werkkanaal van de standaard endoscoop. Er worden aanvullende biopten genomen met een standaard klinische biopteur via het werkkanaal van de endoscoop, en eventueel cytologie via FNA.