A5481092

Primaire doelstelling(en): Het vergelijken van de werkzaamheid van palbociclib in combinatie met TMZ en IRN vs. TMZ en IRN chemotherapie alleen bij de behandeling van kinderen, jongeren en jongvolwassenen met recidiverende of refractaire EWS. Secundaire doelstelling(en): • Het verder vergelijken van de werkzaamheid van palbociclib in combinatie met TMZ en IRN vs. TMZ en IRN chemotherapie alleen. • Het karakteriseren van de toxiciteit en veiligheid van de combinatie van TMZ en IRN plus of min palbociclib. • Het beschrijven van de PK van palbociclib, TMZ en IRN bij kinderen, jongeren en jongvolwassenen met recidiverende of refractaire EWS wanneer het in combinatie wordt gegeven. • Het beoordelen van de impact van de combinatie van palbociclib met TMZ- en IRN-behandeling op de kwaliteit van leven (QoL) van patiënten met refractair en recidiverend EWS.

Dit is een open-label gerandomiseerde fase 2 onderzoek

Onderzoekspopulatie

kinderen, adolescenten en jongvolwassenen met recidiverende of refractaire EWS in de leeftijd van ≥2 en <21

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Histologisch bevestigde gerecidiveerde of refractaire solide tumor als volgt:
• Voor het gerandomiseerde fase 2-gedeelte: Histologisch bevestigd Ewing-sarcoom bij diagnose of recidief, met aanwezigheid van EWSR1-ETS of FUS-ETS herschikking. Histopathologische bevestiging van beide EWSRI-ETS of FUS-ETS herschikkingpartners is vereist OF beschikbaarheid van in formaline gefixeerd en in paraffine ingebed (formalin-fixed paraffin-embedded, FFPE) tumorweefselmonster voor centrale tests. De patiënt moet recidiverende of refractaire ziekte hebben op ten minste één locatie anders dan het beenmerg die met beeldvorming gevolgd kan worden.
2. Leeftijd ≥ 2 en < 21 jaar op het moment van toetreding tot het onderzoek. Raadpleeg rubriek 4.3 voor reproductieve criteria voor mannelijke en vrouwelijke deelnemers.
3. Lansky performancestatus ≥ 50% voor patiënten ≤ 16 jaar oud, of Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 of 2 voor patiënten > 16 jaar oud.
4. Adequate beenmergfunctie.
 Absoluut aantal neutrofielen van ≥ 1000/mm3;
 Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 (transfusie-onafhankelijk, geen bloedplaatjestransfusie in de afgelopen 7 dagen voorafgaand aan opname in het onderzoek);
 Hemoglobine ≥ 8,5 g/dl (transfusie toegestaan).
5. Adequate nierfunctie: De serumcreatininespiegel op basis van leeftijd/geslacht moet lager zijn dan of gelijk zijn aan de volgende maximale bovengrenzen.
6. Adequate leverfunctie, waaronder:
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanine-aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × bovengrens van normaal (ULN) of ≤ 5 × ULN voor de leeftijd, indien toe te schrijven aan de betrokkenheid van de lever bij de ziekte;
• totaal serumbilirubine ≤ 1,5 × ULN, tenzij de patiënt gedocumenteerd gilbertsyndroom heeft;
7. Patiënten die zijn ingeschreven in het fase 1-gedeelte van het onderzoek en tumorspecifieke cohorten moeten meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door RECIST versie 1.1 of gemodificeerde RANO-criteria voor CZS-ziekte of INRC voor neuroblastoom. Patiënten met EWS ingeschreven in het fase 2-gedeelte van het onderzoek komen in aanmerking met een beoordeelbare ziekte (bijv. botziekte zonder zacht weefsel-component).
8. Hersteld tot CTCAE graad ≤ 1, of tot baseline, van eventuele niet-hematologische acute toxiciteiten van eerdere chirurgie, chemotherapie, immunotherapie, radiotherapie, differentiatietherapie of biologische therapie, met uitzondering van alopecia.
9. Zwangerschapstest op serum/urine (voor alle meisjes ≥ 8 jaar oud) negatief bij de screening en bij het baselinebezoek.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Fase 2-gedeelte: eerdere behandeling met een CDK4/6-remmer of progressie tijdens behandeling met een IRN-bevattend of TMZ-bevattend regime. Patiënten die IRN en/of TMZ hebben gekregen en geen progressie hadden tijdens gebruik van die medicatie, komen in aanmerking.
2. Eerdere onverdraagbaarheid voor IRN en/of TMZ, voor IRN en TMZ plus/minus palbociclib-combinaties .
3. Gebruik van sterke cytochroom P450 (CYP) 3A-remmers of -inductoren. Patiënten die sterke uridinedifosfaat-glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1)-remmers krijgen binnen 12 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 (C1D1) komen niet in aanmerking voor de palbociclib met IRN en TMZ-combinatie. [...] (zie sectie 5.2.2 voor een lijst met producten) ).
4. Systemische antikankerbehandeling binnen 2 weken voorafgaand aan opname in het onderzoek en 6 weken voor nitroso-ureum.
5. Eerdere bestraling tot > 50% van het beenmerg (zie BIJLAGEN).
6. Deelname aan andere onderzoeken met onderzoeksmiddel(en) binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
7. Zware operatie binnen 4 weken voorafgaand aan opname in het onderzoek. Chirurgische biopsieën of plaatsing van centrale lijnen worden niet beschouwd als zware operaties.
8. Voor IRN en TMZ met/zonder palbociclib-combinaties: bekende of vermoede overgevoeligheid voor palbociclib, IRN en/of TMZ. [...].
9. Patiënten met bekende symptomatische hersentumoren of hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n en die steroïden nodig hebben, tenzij ze > 14 dagen een stabiele of afnemende dosis steroïden hebben gebruikt.
10. Patiënten met eerder gediagnosticeerde hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n komen in aanmerking als ze hun eerdere behandeling hebben voltooid en hersteld zijn van de acute effecten van bestralingstherapie of chirurgie voorafgaand aan opname in het onderzoek voor deze Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n gedurende ten minste 14 dagen na de bestraling en 4 weken na de operatie en neurologisch stabiel zijn.
11. Erfelijke stoornis van beenmergfalen.
12. QTc > 470 msec.
13. Voorgeschiedenis van klinisch significante of ongecontroleerde hartziekte, waaronder:
• Voorgeschiedenis van of actief congestief hartfalen; als bij de patiënt congestief hartfalen is genezen en > 1 jaar na het verdwijnen ervan, wordt de patiënt geschikt geacht;
• Klinisch significante ventriculaire aritmie (zoals ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrilleren of torsade de pointe);
• Gediagnosticeerd of vermoed aangeboren of verworven verlengd QT-syndroom;
• Noodzaak voor geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen;
• Niet-gecorrigeerde hypomagnesiëmie of hypokaliëmie vanwege mogelijke effecten op het QT-interval;
• Linkerventrikelejectiefractie < 50% of verkortingsfractie < 28%.
14. Recente of lopende klinisch significante gastro-intestinale aandoening die de absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen kan verstoren (bijv. gastrectomie).
15. Ernstige acute of chronische medische of afwijkende laboratoriumwaarde die het risico geassocieerd met onderzoeksdeelname of toediening van het onderzoeksproduct kunnen verhogen of de beoordeling van de onderzoeksresultaten kan beïnvloeden en die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt maken voor opname in dit onderzoek.
16. Personeelsleden van het onderzoekscentrum die rechtstreeks betrokken zijn bij de uitvoering van het onderzoek en hun familieleden, personeelsleden van het centrum die op andere wijze onder toezicht staan van de onderzoeker of patiënten die werknemers van Pfizer zijn, inclusief hun familieleden, die rechtstreeks betrokken zijn bij de uitvoering van het onderzoek.

Het multicenter, open-label, gerandomiseerde fase 2-gedeelte van het onderzoek zal de werkzaamheid van de combinatie van palbociclib met IRN en TMZ vergelijken met alleen IRN en TMZ bij de behandeling van kinderen, adolescenten en jongvolwassenen met recidiverende of refractaire EWS voor wie geen standaardbehandeling beschikbaar is. De onderzoeksbehandeling wordt opgesplitst in "cycli" waarbij elke cyclus gedefinieerd is als 21 dagen. Na de eerste twee cycli (in totaal 7 bezoeken), zal er bij elke cyclus 1 bezoek aan het ziekenhuis plaatsvinden. Voor een behandelingsperiode van 18 weken zijn er 6 cycli met in totaal 12 bezoeken aan het centrum. Patiënten moeten 3-4 keer een medicatiedagboek bijhouden en 2 vragenlijsten invullen. Er wordt eenmaal per cyclus een lichamelijk onderzoek uitgevoerd. De volgende bloedafnames zijn extra voor dit onderzoek: voor FK, TK en biomarkers, voor jongere kinderen die minder dan Tanner 4 stadium zijn, worden extra monsters afgenomen voor hormonale en botmetabolietbeoordelingen, ongeveer 8-10 keer voor een behandelingsperiode van 18 weken. Risico's van het onderzoeksmiddel (palbociclib) Palbociclib is gegeven aan ongeveer 1842 patiënten met borstkanker die palbociclib kregen samen met hormonale behandeling in door Pfizer gesponsorde klinische onderzoeken. De volgende bijwerkingen zijn gemeld: • 30% of meer: afname van het aantal neutrofiele bloedcellen (kan het risico op infectie verhogen), afname van het aantal witte bloedcellen (cellen die infectie bestrijden), infecties, vermoeidheid. • 10 tot < 30%: afname van hemoglobine (kan zwakte veroorzaken), afname van bloedplaatjes (kan bloeding en/of blauwe plekken veroorzaken), ontsteking van de mond, diarree, verstopping, misselijkheid, braken, gewrichtspijn, rugpijn, pijn in handen en voeten, haaruitval, uitslag, hoesten, kortademigheid, hoofdpijn, duizeligheid, verminderde eetlust, opvliegers, slapeloosheid (niet kunnen slapen), koorts, gewone verkoudheid, verhogingen van leverwaarden in het bloed die kunnen wijzen op leverschade. • 5 tot <10%: buikpijn, indigestie, droge mond, asthenie (algemene zwakte), zwelling van handen en voeten, irritatie of zweren in de bekleding van holle organen zoals de mond, keel, maag, darmen (mucositis); pijn, griepachtige ziekte, spierpijn, pijn in de spieren en botten waaronder rond de borst en nek; spierkrampen, verhogingen van levermarkers in het bloed die kunnen wijzen op leverschade, droge huid, jeuk, mond-/keelpijn, neusbloeding, verstoorde smaakzin, depressie, vallen, angstgevoelens, verhoogde bloeddruk, zure reflux (brandend maagzuur), verhoogd creatininegehalte (kan wijzen op een abnormale nierfunctie). De volgende bijwerkingen werden gemeld bij <5% van de patiënten, maar worden nog steeds belangrijk geacht: • koorts die gepaard gaat met gevaarlijk lage concentraties van een type witte bloedcel (neutrofielen) • wazig zicht • toegenomen tranende ogen en/of droge ogen • smaakverlies • Daarnaast kan interstitiële longziekte (een ontsteking van de longen die hoesten en kortademigheid kan veroorzaken) optreden. Ernstige en levensbedreigende infecties zijn waargenomen bij sommige patiënten die werden behandeld met palbociclib. Op dit moment wordt palbociclib ook onderzocht in onderzoeken bij volwassenen en kinderen bij verschillende tumor types. In deze onderzoeken wordt palbociclib alleen of samen met andere medicijnen gegeven. De bijwerkingen die tot nu toe in deze onderzoeken zijn gemeld, zijn vergelijkbaar met de hierboven vermelde bijwerkingen. Ernstige en levensbedreigende infecties zijn waargenomen bij sommige patiënten die werden behandeld met palbociclib. Palbociclib wordt ook beoordeeld in een aantal volwassen en pediatrische klinische onderzoeken die worden uitgevoerd bij verschillende tumortypes, alleen of samen met andere geneesmiddelen toegediend. De bijwerkingen die tot nu toe in deze onderzoeken zijn gemeld, zijn vergelijkbaar met de hierboven vermelde bijwerkingen. Zie protocol pagina 48- 52 voor een risico-batenbeoordeling.

Combinatie van 75 mg/m2 palbociclib met 2 chemotherapiemiddelen, 50 mg/m2 irinotecan (IRN) en 100 mg/m2 temozolomide (TMZ) in vergelijking met behandeling met alleen 50 mg/m2 IRN en 100 mg/m2 TMZ.