ACTME

Het primaire eindpunt is de veiligheid en toxiciteit van TIL therapie in combinatie met anti-PD1 (nivolumab) eerst zonder en in het tweede cohort met lage dosering PEG-IFNa. De lage dosering PEG-IFNa zal pas worden toegevoegd als in het eerste cohort met 9 patiënten blijkt dat de combinatie van TIL met anti-PD1 veilig gegeven kan worden. Veiligheid en toxiciteit worden geëvalueerd volgens de de CTCAE 4.0 criteria. Secundaire eindpunten zijn onder andere de evaluatie van de ziekte controle volgens de RECIST 1.1 criteria en immuun respons criteria (irRC). Verder zullen de progressie vrije overleving (PFS), de algehele overleving (OS) en immuun-gerelateerde parameters worden onderzocht. Kwaliteit van leven wordt reeds gemonitord door de DMTR en zal worden meegenomen.

Is een door de onderzoekers geiniteerde prospectieve fase I/II klinische studie, die in één behandelcentrum plaats zal vinden.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Anders, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Patiënten met volgens de AJCC 2009 indeling inoperabel stadium III melanoom, of stadium IV melanoom. De ziekte moet daarbij reeds progressief zijn geweest op voorgaande behandelingen met o.a. anti-PD1. Systemische behandeling met immunotherapie moet tenminste vier weken voor start van studiebehandeling zijn beëindigd. Behandeling met targeted therapie moet tenminste 2 weken voor start van studiebehandeling zijn beeindingd. Patiënten met hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n moeten minimaal twee maanden neurologisch stabiel zijn en mogen geen dexamethason gebruiken. Patiënten met een actieve auto-immuunziekte waar zij immunosuppressiva voor gebruiken en patiënten die eerder een auto-immuun bijwerking hebben gehad van behandeling met een checkpoint blokker worden ook geexcludeerd. On-target bijwerkingen, zoals vitiligo zijn hierop een uitzondering.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Leeftijd ≥ 18 jaar
2. Histologisch of cytologisch bewezen geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd huidmelanoom
3. Melanoom moet voldoen een van de volgende stadia volgens de AJCC 2009 stadiering:
- Niet resectabel regionaal geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd melanoom, stadium III volgens de AJCC 2009 classificatie
- Stadium IV melanoom, d.w.z. op afstand geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde ziekte met een normaal LDH
4. Patiënten met hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n moeten tenminste 2 maanden neurologisch stabiel zijn en mogen geen dexamethason gebruiken
5. Aanwezigheid van meetbare ziekte volgens RECIST versie 1.1
6. Een verwachte overleving van tenminste 3 maanden
7. WHO prestatie score van ≤1
8. Binnen de twee weken voor de eerste dag van de studie moeten de lab parameters binnen de normale range vallen, behalve de volgende lab waarden, deze moeten binnen de hieronder aangegeven grenzen vallen:
Lab Parameter Bereik
Hemoglobine ≥ 6,0 mmol/l
Granulocyten ≥ 1,500/µl
Lymphocyten ≥ 700/µl
Bloedplaatjes ≥ 100,000/µl
Creatinine klaring ≥ 60 min/ml
Serum bilirubine ≤ 40 µmol/l
ASAT en ALAT ≤ 5 x de normale bovengrens
LDH ≤ 2 x de normale bovengrens
9. Testen op virussen:
- Negatief voor HIV type 1/2, HTLV en TPHA
- Geen HBV antigenen of antilichamen tegen HBc in het serum
- Geen antilichamen tegen HCV in het serum
10. Patiënt is in staat en bereid om een geschreven toestemmingsformulier te tekenen
11. Progressieve ziekte onder voorgaande behandelingen met bijvoorbeeld BRAF-remmers, MEK-remmers of immunotherapie, waaronder anti-PD1. Systemische behandelingen met BRAF-/MEK-remmers moet minimaal 2 weken voor start van de studiemedicatie zijn beëindigd. Behandeling met immunotherapie moet tenminste vier weken voor start van de studiemedicatie zijn beëindigd.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Patiënten met hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n die neurologisch instabiel zijn en/of dexamethason gebruiken
2. Klinisch significant hartfalen (NYHA klasse III of IV)
3. Andere serieuze en acute of chronische ziekte, bijvoorbeeld actieve infectie die het gebruik van antibiotica behoeft, stollingsziekte, of andere conditie die behandeling behoeft met medicatie die niet samengaat met de studiemedicatie
4. Actieve immuundeficientie, auto-immuunziekte die behandeling met immunosuppressiva behoeft of auto-immuunbijwerkingen van eerdere behandeling met checkpoint remmers. Vitiligo is geen exclusie criterium
5. Andere maligniteit gedurende de 2 jaar voorafgaand aan studiedeelname, behalve de behandeling van melanoom niet uitgaande van de huid en in situ cervixcarcinoom
6. Mentale beperking die de mogelijkheid om geschreven toestemming te geven en te voldoen aan de studievereisten vermindert
7. Niet mogelijk om mee te doen aan follow-up
8. Zwangerschap of het geven van borstvoeding
9. Patiënten met een ziekte waarvoor zij systemische behandeling met of corticosteroïden (≥10mg per dag prednison of equivalent) of een ander immunosuppressief middel behoeven binnen 14 dagen voor de start van de behandeling. Inhalatie, smeerbare of oogdruppels met steroïden en adrenale steroïden vervanging is toegestaan.
10. Een serieuze of ongecontroleerde ziekte of actieve infectie die, naar de mening van de onderzoeker, ervoor kan zorgen dat de patiënt meer van de onderzochte middelen toegediend zal krijgen of ervoor zorgt dat de patiënt de onderzochte middelen niet zal kunnen krijgen
11. Bekende allergie voor penicilline of streptomycine (deze worden gebruikt tijdens het opgroeien van de T cellen)

Risico: Het risico van deelname aan de studie is de toxiciteit van TIL en nivolumab, al dan niet in combinatie met lage dosering PEG-IFNa. Er zijn inmiddels twee publicaties die aantonen dat de combinatie van PEG-IFNa in de dosering zoals wij hem gebruiken of hoger en nivolumab goed verdragen wordt. Tevens heeft onze eigen onderzoeksgroep en recent ook een andere groep laten zien dat de combinatie van IFNa met TIL goed verdragen wordt. Derhalve zullen wij eerst de veiligheid van de combinatie van TIL en nivolumab onderzoeken in 9 patiënten, alvorens PEG-IFNa toe te voegen. Bij alle patiënten die deelnemen aan de studie zal weefsel worden verkregen middels een (kleine) operatieve ingreep. Indien mogelijk zal na het afronden van de kuur wederom weefsel worden afgenomen. De operatieve ingreep kan pijnlijk zijn en er kan in zeldzame gevallen tot bloeding en/of infectie leiden. Belasting: De afspraken voor TIL en nivolumab behandeling worden zo veel mogelijk met elkaar gecombineerd. Aangezien in het fase I deel van de studie de tweede TIL toediening valt tussen twee nivolumab infusen, zullen patiënten hiervoor extra naar het ziekenhuis moeten komen. Doordat in fase II zal worden overgegaan op de standaard nivolumab dosering om de vier weken, worden twee extra ziekenhuis bezoeken voorkomen. Daarnaast zal op vaste momenten extra bloed worden afgenomen. Per reeks is dit 7 keer, in totaal 350ml.

Fase 1, Cohort 1 (n=9): Toevoegen van TIL behandeling aan nivolumab immuuntherapie. De TIL wordt vier weken na de eerste nivolumab gift gestart (dus gelijktijdig met de derde nivolumab gift). TIL wordt driemaal gegeven, om de drie weken. Fase 1, Cohort 2 (n=9): Toevoegen lage dosering PEG-IFNa aan de behandeling met TIL en nivolumab immuuntherapie. PEG-IFNa wordt 3 weken na de eerste nivolumab gift gestart. Hierna zal PEG-IFNa 11 weken lang door de patiënt zelf worden toegediend. Indien er geen trSAE optreden gedurende deze eerste reeks kan er binnen een maand worden gestart met een tweede. Fase 2 (n=25, inclusief de 9 patiënten behandeld in fase 1 cohort 2): Patiënten worden behandeld met TIL, PEG-IFNa en nivolumab. In deze fase van de studie zullen wij de internationaal gebruikte standaard dosering van nivolumab gebruiken: 480mg nivolumab elke 4 weken. Het geven van de tweede cyclus hangt af van de werkzaamheid. Bij progressieve ziekte of een complete respons, zal geen tweede reeks meer worden gestart.

Het getoonde overzicht van studielocaties is (nog) niet compleet. Check met uw arts of deze studie ook nog ergens anders loopt.

• Leids Universitair Medisch Centrum