ADORE (CINC424H12201)

Om de veiligheid, verdraagzaamheid en aanbevolen fase 2 dosis (RP2D) van elk "combinatiemiddel" die met ruxolitinib wordt gebruikt (studie deel 1) te karakteriseren. De voorlopige werkzaamheid van elke nieuwe ruxolitinib-combinatie behandelingsarm (studie deel 2 & 3) evalueren.

Dit is een open-label, multi-center, drieledige, fase Ib/II open platform studie om de veiligheid en werkzaamheid van ruxolitinib in combinatie met nieuwe middelen in myelofibrose patiënten te beoordelen. De studie bestaat uit drie delen: -Deel 1: Dosis escalatie en veiligheid van de dosis (aanbevolen Fase II dosisbevestiging). -Deel 2: Selectie -Deel 3: Uitbreiding

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Proefpersonen gediagnosticeerd met primaire myelofibrose (PMF) volgens de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) van 2016, of gediagnosticeerd met post essentiële trombocythemie (ET) (PET-MF) of postpolycythemie vera (PV) myelofibrose (PPV-MF) volgens de criteria van de Internationale Werkgroep voor onderzoek en behandeling van myelofibrose (IWG-MRT) van 2007.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

- Proefpersonen gediagnosticeerd met primaire myelofibrose (PMF) volgens de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) van 2016, of gediagnosticeerd met post essentiële trombocythemie (ET) (PET-MF) of postpolycythemie vera (PV) myelofibrose (PPV-MF) volgens de criteria van de Internationale Werkgroep voor onderzoek en behandeling van myelofibrose (IWG-MRT) van 2007.
- Voelbare milt van ten minste 5 cm of een vergroot miltvolume van ten minste 450 cm3 per MRI- of CT-scan bij start studie (een MRI/CT-scan tot 8 weken voor de eerste dosis van de studiebehandeling kan worden aanvaard).
- Ten minste 24 weken behandeld zijn met ruxolitinib voor de eerste dosis van de studiebehandeling.
- Stabiel (geen dosisaanpassingen) op de voorgeschreven ruxolitinib-dosis (tussen 5 en 25 mg tweemaal daags (BID)) gedurende ? 8 weken voor de eerste dosis van de studiebehandeling.
- Hemoglobine < 10 g/dL
- Deel 1: Trombocytentellingen ≥ 75 000/UL
- Deel 2 en deel 3: Trombocytentellingen ≥ 50 000/UL

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

- Niet in staat om de onderzoeksinstructies en -eisen te begrijpen en na te leven.
- Binnen 30 dagen (of, indien dit meer is, binnen 5 halfwaardetijden) voorafgaande aan de eerste studie dosering, een ander onderzoeksmiddel hebben ontvangen voor de behandeling van MF (met uitzondering van ruxolitinib).
- Perifere bloed blasten > 10%.
- behandeled geweest met een monoklonaal antilichaam (Ab) of een op immunoglobuline gebaseerd middel binnen 1 jaar voor screening, of heeft ernstige overgevoeligheidsreacties/immunogeniteit (IG) tegen een eerder biologisch middel
- Bestraling van de milt binnen 6 maanden voor de eerste dosis van de studiemedicatie
- Bloedplaatjestransfusie gehad binnen 28 dagen voor de eerste dosis van de studiemedicatie.
- Proefpersonen met een bekende TP53-mutatie of -missen van TP53

de PK sampling is intensief (fase 1b) voor de patient. Net als de infusen op dag 1 van elke kuur (in vergelijking met de huidige therapie van alleen een orale medicatie). Deel van de patienten zal geen infuus (MBG453 of crizanlizumab) loten, maar de andere orale medicatie (siremadlin). De risico's zijn de bijwerkingen die horen bij de verschillende middelen en de ongemakken die gepaard gaan met de extra bloedafnames.

In deel 1 van het onderzoek worden de proefpersonen tijdens de screening ingedeeld bij één van de volgende 3 behandelarmen: -Arm 1: Ruxolitinib 5-25 mg PO BID en siremadlin in verschillende dosisniveaus (10 mg, 20 mg (startdosis), 30 mg of 40 mg) PO op de eerste tot en met de vijfde dag van een cyclus van 28 dagen. -Arm 2: Ruxolitinib 5-25 mg PO BID en crizanlizumab 5 mg/kg IV Q4W -Arm 3: Ruxolitinib 5-25 mg PO BID en MBG453 800 mg IV Q4. In deel 2 van het onderzoek worden de proefpersonen tijdens de screening gerandomiseerd naar een van de volgende 4 behandelarmen in een verhouding van 1:1:1:1 met ongeveer 15 proefpersonen per arm: -Arm 1: ruxolitinib 5-25 mg PO BID en siremadlin bij de RP2D van deel 1 PO op dag 1 tot 5 van een 28-daagse cyclus. -Arm 2: ruxolitinib 5-25 mg PO BID en crizanlizumab 5 mg/kg IV Q4W -Arm 3: ruxolitinib 5-25 mg PO BID en MBG453 800 mg IV Q4W. -Arm 4: ruxolitinib 5-25 mg PO BID monotherapie controle In deel 3 van het onderzoek worden de proefpersonen tijdens de screening gerandomiseerd naar een van de volgende 3 behandelarmen in een verhouding van 2:1:1 met respectievelijk ongeveer 20, 10 en 10 proefpersonen per arm: -Arm 1: Ruxolitinib 5-25 mg PO BID en nieuwe middel uit deel 2 (TBD). -Arm 2: Ruxolitinib 5-25 mg PO BID en nieuwe middel uit deel 2 (TBD) voor 3 behandelingscycli, gevolgd door ruxolitinib stopzetting van de behandeling (d.w.z. nieuwe agent monotherapie controle). -Arm 3: Ruxolitinib 5-25 mg PO BID monotherapie controle