Alpe2U

Het primaire doel is om vast te stellen of het aantal gevallen van ernstige toxiciteit (CTC-graad 3 tot 5) dat is geassocieerd met fluoropyrimidinebehandeling significant kan worden verminderd door geïndividualiseerd doseren van fluoropyrimidines gebaseerd op een genotypische en fenotypische bepaling van DPD-deficiëntie voor start van de behandeling. Secundaire doelen van het onderzoek zijn: - Incidentie van ernstige toxiciteit vastellen bij een 50% dosis reductie voor DPYD c.1236G>A en c.2846A>T variant dragers die behandeld worden met fluoropyrimidines - Bepalen van het farmacokinetische profiel van capecitabine en de bijbehorende metabolieten in patienten die c.1236G>A, c.2846A>T, homozygote of compound heterozygote DPYD genotype hebben - Bepalen van het farmacokinetische profiel van capecitabine en de bijbehorende metabolieten in wildtype patienten die met een gereduceerde dosis behandeld zijn op basis van hun fenotypische profiel (uracil concentratie) - Het optimalizeren van veiligbehandelen van patienten met een homozygoot of compound heterozygoot DPYD genotype gebaseerd op de DPD enzym activiteit gemeten in PBMCs - Het identificeren van voorspellende geriatrische parameters voor graad 3 - 5 toxiciteit en/of het vroegtijdig staken van de behandeling met fluoropyrimidines in patienten ouder dan 70. - Retrospectief bepalen of de samenstelling van wildtype patienten die behandeld worden met een gereduceerde dosis zou verschillen op basis van het DHU/U-ratio vergeleken met de uracil concentratie - Een kostenanalyse uitvoeren voor dosis individualisatie gebaseerd op gecombineerd geno- en fenotyperen - Retrospectief bepalen van de associatie tussen tijd van opstaan (circadiaans ritme) en de uracil concentratie voor start van de behandeling gemeten in serum - Retrospectief bepalen van de associatie tussen toediening van capecitabine en behandeling met radiotherapy en het ontwikkelen van fluoropyrimidine-gerelateerde toxiciteit - Retrospectief bepalen van de associatie tussen tijd van toediening van capecitabine en het ontwikkelen van fluoropyrimidine-gerelateerde toxiciteit

De studie zal een duur hebben van ongeveer 18 maanden en rond de 1200 - 1440 patiënten zullen worden geïncludeerd. In deze studie zal prospectieve screening voor vier "single nucleotide polymorphisms" (SNPS) in het gen DPYD (DPYD*2A, c.2846A>T, c.1236G>A/HapB3 and DPYD*13) worden uitgevoerd met gebruik van gevalideerde "real-time polymerase chain reaction" (PCR) assays. Patiënten met een SNP in DPYD zullen worden behandeld met een 50% gereduceerde startdosering, in tegenstelling tot de 25% reductie die volgens de standaard wordt gebruikt bij patienten met c.1236G>A of c.2846A>T variant. Wanneer patiënten geen SNP dragen (wildtypes) zal er gekeken worden naar de serum uracil concentratie voor start van de behandeling. Wanneer een patiënt een uracil concentratie groter dan 16 ng/ml heeft zal de dosis van fluoropyrimidines met 50% gereduceerd worden. Bij patiënten met een uracil concentratie groter dan 16 ng/m of een homozygoot of compound heterozygoot DPYD genotype zal de DPD enzym activiteit in PBMCs bepaald worden. Bij de patienten met een uracil concentratie groter dan 16 ng/ml zal dit retrospectief geanalyseerd worden. Bij de patienten met een homozygoot of compound heterozygoot DPYD genotype zal de dosering hierop gebaseerd worden. Afhankelijk van de toxiciteit kan na 2 cycli de dosis verhoogd worden, om een maximale veilige blootstelling te verkrijgen. Patiënten die behandeld worden zullen 2 cycli gevolgd worden. Patiënten die en dosisreductie krijgen op basis van genotype of fenotype zullen gedurende de hele behandeling gevolgd worden. Verder zal er een kostenanalyse worden uitgevoerd om te bepalen of het screenen op basis van gecombineerd genotyperen en fenotyperen kostenbesparend is vergeleken met enkel genotyperen. Verder zullen de patienten met een c.1236G>A of c.2846A>T variant, een uracil concentratie groter dan 16 ng/ml of met een homozygoot of compound heterozygoot genotype farmacokinetische analyse ondergaan waarbij er op 1 dag gedurende de dag meerdere bloedsamples worden afgenomen om te kijken of patiënten voldoende worden blootgesteld aan de behandeling. Verder zullen patiënten ouder dan 70 een aantal geriatrische testen ondergaan (vragenlijsten). Daarnaast zal ook het circadiaans ritme onderzocht worden met behulp ban een vragenlijst en met het bijhouden van een dagboek.

Onderzoeksgebied

Diagnostiek, Therapeutisch, Veiligheid, Anders, Farmacokinetiek, Preventie

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

De studiepopulatie bestaat uit kankerpatienten waarbij monotherapie met capecitabine of 5-FU of combinatietherapie van capecitabine of 5-FU met andere antikankergeneesmiddelen geschikt wordt geacht.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Pathologisch bevestigde maligniteit waardoor behandeling met fluoropyrimidines geïndiceerd zijn
2. Patiënten moeten een westerse afkomst hebben
3. Leeftijd ≥ 18
4. Patiënt moet vrijwillig en in staat zijn om een informed consent te tekenen.
5. Patiënt moet voldoen aan WHO status van 0, 1 of 2
6. Patiënt moet vrijwillig en in staat zijn om extra bloedafname te kunnen ondergaan voor studie gerelateerde analyses.
7. Patiënt moet voldoen aan adequaat baseline karakteristieken (Compleet bloedbeeld, leverfunctie waaronder serum bilirubine, AST, ALT en nierfunctie)

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Eerder behandeling met fluoropyrimidines
2. Patiënten die bekend zijn met verslaving, psychotische stoornissen en/of met andere aandoeningen waarvan verwacht wordt dat deze interfereren met de studie of de patiënt zijn of haar veiligheid.
3. Patiënten die behandeld worden met een combinatie van fluoropyrimidines en irinotecan

Bloedafnames vinden plaats bij alle deelnemende patiënten om het genotype, serum uracil concentratie en dihydrouracil concentratie te bepalen, voor start van de fluoropyrimidinetherapie. Bij patienten met uracil concentratie groter dan 16 ng/ml of een homozygoot of compound heterozygoot DPYD genotype zal er een extra bloedafname plaatsvinden om de DPD enzym activiteit in PBMC's te bepalen. Farmacokinetische analyses zullen worden gedaan bij een subgroep van patiënten (alle patiënten c.1236G>A, c.2846A>T, heterozygoot of compound heterozygoot DPYD genotype dragen of een serum uracil concetratie groter dan 16 ng/ml hebben).Hiervoor is hospitalisatie gedurende 9 uur nodig bloedafnames op 9-11 tijdstippen zullen worden gedaan. Omdat de dosering van de fluoropyrimidine wordt verlaagd bij patienten die een c.1236G>A, c.2846A>T, heterozygoot of compound heterozygoot DPYD genotype dragen of een serum uracil concentratie groter dan 16 ng/ml hebben, is er een klein risico op onderdosering bij deze patiënten. Dit risico zal heel klein zijn, omdat dosisescalatie op geleide van tolerantie plaatsvindt na de eerste twee cycli. .

Er zal een interventie plaatsvinden voor wildtype patiënten met een uracil concentratie boven de 16 ng/ml. Deze zullen een reductie van 50% krijgen. Ditzelfde geld voor de patienten met een c.1236G>A of c.2846A>T variant. Daarnaast zullen patienten met homozygoot of compound heterozygoot gedoseerd worden volgens de DPD enzym activiteit gemeten in PBMCs.

Het getoonde overzicht van studielocaties is (nog) niet compleet. Check met uw arts of deze studie ook nog ergens anders loopt.

• Leids Universitair Medisch Centrum
• MCL Leeuwarden
• Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis
• Haaglanden Medisch Centrum
• Ziekenhuis Gelderse Vallei
• Universitair Medisch Centrum Utrecht