ARTEMIDE-01

Deel A met toenemende dosis - Het bepalen van de voorlopige antitumoractiviteit van AZD2936 bij 2L+ CPI-ervaren deelnemers met stadium III/IV niet-reseceerbare NSCLC met PD-L1 TPS ≥1% - Het beoordelen van de doelbetrokkenheid van AZD2936 in perifeer bloed Deel B Dosisuitbreiding - Het bepalen van de voorlopige antitumoractiviteit van AZD2936 bij 2L+ CPI-ervaren deelnemers met stadium III/IV niet-reseceerbare NSCLC met PD-L1 TPS ≥1% - Het beoordelen van de doelbetrokkenheid van AZD2936 in perifeer bloed Alle delen van de studie - Het beoordelen van de FK-profielcompatibiliteit van AZD2936 met dosering elke 3 weken (Q3W) bij 2L+ CPI-ervaren deelnemers met stadium III/IV niet-reseceerbare NSCLC - Het beoordelen van de immunogeniciteit van AZD2936. Verkennend - Het beoordelen van de voorlopige antitumoractiviteit van AZD2936 via circulerende biomarkers - Het beoordelen van tumor- en immunomodulerende geassocieerde effecten van AZD2936 bij 2L+ CPI-ervaren deelnemers met stadium III/IV inoperabele NSCLC - Het evalueren van de associatie van tumor-basislijnkenmerken met de antitumoractiviteit van AZD2936 bij 2L+ CPI-ervaren deelnemers met stadium III/IV inoperabele NSCLC

Algemene opzet Dit is een voor het eerst bij mensen (first time in human, FTIH) uitgevoerde, open-label, multicentrische, dosisescalatie- en dosisuitbreidingsstudie in meerdere delen ter beoordeling van de veiligheid, FK, farmacodynamiek en werkzaamheid van AZD2936 bij volwassen deelnemers met stadium III niet-reseceerbare of stadium IV NSCLC. De studie bestaat uit 2 delen: Deel A (dosisescalatie) en deel B (dosisuitbreiding). In totaal zullen tot ongeveer 147 deelnemers in ongeveer 35 centra wereldwijd worden behandeld met AZD2936. Deel A Dosisescalatie zal de toenemende dosis van AZD2936 beoordelen bij maximaal tweeënzeventig (72) 2L+ CPI-ervaren deelnemers met stadium III niet-reseceerbare of stadium IV NSCLC wiens tumoren expressie van PD-L1 TPS ≥ 1% vertonen, en met primaire of secundaire resistentie tegen een CPI-inclusief regime om een MTD, OBD of MFD te bepalen, en een RP2D. Dosisescalatie volgt het gemodificeerde toxiciteitswaarschijnlijkheidsinterval-2 (modified toxicity probability interval-2, mTPI-2) -algoritme bestaande uit tot 12 deelnemers per dosisniveau. Tussenliggende dosisniveaus kunnen worden verkend indien gerechtvaardigd door nieuwe veiligheids-, FK-, farmacodynamische, biomarker- en responsgegevens. Deelnemers worden beoordeeld op DLT’s tijdens een 21 dagen durende DLT-evaluatieperiode. Delen B (dosisuitbreiding) kan worden gestart zodra de MTD, OBD of MFD en een RP2D is vastgesteld in deel A (dosisescalatie) en zal de veiligheid, verdraagbaarheid en antitumoractiviteit van AZD2936 in 3 cohorten (deel B, C en D) beoordelen aan de RP2D die werd bepaald tijdens deel A (dosisescalatie), zoals hieronder beschreven. Deel B Dosisuitbreiding: ongeveer dertig (30) 2L+ CPI-ervaren deelnemers met stadium III niet-reseceerbare of stadium IV NSCLC wiens tumoren expressie van PD-L1 TPS ≥1% vertonen. De deelnemerscriteria zijn dezelfde als voor deel A (dosisescalatie), met registratie van zowel primaire als secundaire CPI-ervaren deelnemers.

Onderzoekspopulatie

Tot ongeveer 102 patiënten die 2L+ CPI-ervaring hebben met stadium III inoperabele of stadium IV NSCLC met PD-L1 TPS ≥ 1% zullen worden ingeschreven in deel A-B, met een totaal van maximaal ongeveer 72 deelnemers in deel A (dosisverhoging) en 30 deelnemers in deel B (dosisexpansie).

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Ziekte:
• Fase III (inoperabel) of Fase IV squameuze of niet-squameuze NSCLC.
•PD-L1 TPS ≥ 1%
•Geen sensibiliserende EGFR-mutaties of ALK-fusies.
•Geen gedocumenteerd testresultaat voor andere bekende genoomveranderingen waarvoor een gerichte therapie in de eerste lijn is goedgekeurd volgens de lokale zorgstandaard (ROS1, NTRK-fusies, BRAF, V600E-mutatie, enz.)

Voorafgaande therapie:
•(2L+)Primaire of secundaire resistentie tegen een CPI-bevattend regime (min. blootstelling 6 weken/2 doses).
•Geen voorafgaande behandeling met 2 of meer CPI's.
•Geen voorafgaande behandeling met enig (experimenteel) anti-TIGIT middel.
•Geen onopgeloste toxiciteiten van ≥ graad 2.

Algemene staat:
•ECOG prestatiestatus 0 of 1 bij inschrijving.
•Levensverwachting ≥ 12 weken bij inschrijving.
•Adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

- Deelnemers met een van de volgende eigenschappen zijn uitgesloten:
(a) Sensibiliserende epidermale groeifactorreceptormutaties of anaplastische lymfoomkinasefusies (gedocumenteerd testresultaat is verplicht voor patiënten met niet-squameuze histologie). Voor patiënten met squameuze histologische mutatie is testen alleen verplicht
als de deelnemer nooit heeft gerookt of in aanwezigheid van een gemengde histologie.
(b) Gedocumenteerd testresultaat voor elke andere bekende genomische wijziging waarvoor een gerichte therapie in de eerste lijn is goedgekeurd volgens lokale zorgstandaard (bijv. ROS1, NTRK-fusies, BRAF, V600E-mutatie, enz.).

- Deel A (Dosis Escalatie) en Deel B (Dosis Expansie):
(a) Eerdere behandeling met een anti-TIGIT-therapie.
(b) Primaire of secundaire resistentie na behandeling met 2 of meer regimes, waaronder een CPI.
(c) Onopgeloste toxiciteiten van ≥ graad 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5.0) van eerdere therapie (exclusief vitiligo, alopecia, endocriene aandoeningen die onder controle zijn met vervangende hormoontherapie, asymptomatische laboratoriumafwijkingen).
(d) Ervaren van een toxiciteit die leidde tot permanente stopzetting van eerdere immunotherapie.

- Symptomatische Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). van het centrale zenuwstelsel (CZS).
(a) Opmerking: deelnemers met bekende CZS-laesies moeten asymptomatisch zijn, adequaat worden behandeld met stereotactische bestralingstherapie, craniotomie, gamma-mestherapie of radiotherapie van de hele hersenen, zonder daaropvolgend bewijs van CZS-progressie (gedocumenteerd met MRI-scans met magnetische resonantie die de afwezigheid van progressie van hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n na radiotherapeutische interventie); deelnemers mogen geen steroïden van meer dan 10 mg prednison of 2 mg dexamethason of equivalent per dag nodig hebben; deelnemers met een voorgeschiedenis van CZS-Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n moeten bij screening MRI van de hersenen hebben. Deelnemers met CZS-Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n die steroïden krijgen, moeten een stabiele dosis steroïden hebben gedurende ≥ 7 dagen voorafgaand aan het begin van de studie en voorafgaand aan beeldvorming bij baseline.

- Trombo-embolische gebeurtenis binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksproduct.

- Geschiedenis van orgaantransplantatie.

- Actieve primaire immunodeficiëntie/actieve infectieziekte(n):
(a) Actieve infectie, waaronder tuberculose (tbc) (klinische evaluatie met inbegrip van klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen en tbc-tests in overeenstemming met de lokale praktijk).
(b) Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (positief voor HIV-1- of HIV-2-antilichamen).
(c) chronische of actieve hepatitis B, chronische of actieve hepatitis C; deelnemers die chronische hepatitis B hebben en onderdrukkende antivirale therapie krijgen, mogen echter worden ingeschreven als alanine-aminotransferase (ALT) normaal is en de virale belasting onder controle is. Gecontroleerde virale last van hepatitis B wordt gedefinieerd als serum hepatitis B-virus-DNA < 100 E/ml door middel van polymerasekettingreactie (PCR). Deelnemers met gecontroleerde hepatitis B-virusbelasting moeten volgens de praktijk van de instelling antivirale therapie blijven gebruiken tijdens de studiebehandeling en de follow-upperiode om een ​​adequate virale onderdrukking te garanderen. Deelnemers met chronische hepatitis C mogen worden ingeschreven als ALT normaal is en het hepatitis C-virus (HCV) RNA niet detecteerbaar is door PCR, hetzij spontaan, hetzij als reactie op een succesvolle voorafgaande kuur van anti-hepatitis C-therapie (Regev et al, 2020) . Gecontroleerde virale last van hepatitis C wordt gedefinieerd als niet-detecteerbaar hepatitis C-RNA door PCR
hetzij spontaan, hetzij als reactie op een succesvolle eerdere kuur met anti-hepatitis C-therapie.
(d) Acute hepatitis A.
(e) Voor alle deelnemers aan de studie moeten alle lokale institutionele normen voor coronavirusziekte 2019 (COVID-19) worden gevolgd voor testen. Voor deelnemers met een bekende eerdere COVID-19-infectie moet ofwel een negatieve PCR-test worden gedocumenteerd voorafgaand aan de eerste dosis, ofwel moeten er minimaal 10 dagen zijn verstreken sinds de laatste positieve COVID-19-test.

- Voorgeschiedenis van aritmie (zoals multifocale premature ventriculaire contracties, bigeminie, trigeminie, ventriculaire tachycardie), die symptomatisch is of behandeling vereist (National Cancer Institute [NCI] CTCAE v5.0 graad 3); symptomatische of ongecontroleerde atriale fibrillatie ondanks behandeling, of asymptomatische aanhoudende ventriculaire tachycardie.

- Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve bekende infectie, cardiomyopathie van welke etiologie dan ook, symptomatisch congestief hartfalen (zoals gedefinieerd door New York Heart Association klasse ≥ 3), ILD, ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde diabetes mellitus, onstabiele angina pectoris, voorgeschiedenis van myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree (bijv. actieve inflammatoire darmziekte), actieve niet-infectieuze huidziekte
(inclusief elke graad van uitslag, urticaria, dermatitis, ulceratie of psoriasis, maar met uitzondering van stabiele plaque psoriasis van de definitie van actieve ziekte), actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen die chronische behandeling met steroïden of andere
immunosuppressieve behandeling.

- Andere invasieve maligniteit binnen 2 jaar voorafgaand aan het onderzoek

Dit is de eerste keer dat AZD2936 bij mensen wordt onderzocht. Daarom zijn de bijwerkingen van AZD2936 en hoe vaak ze kunnen voorkomen op dit moment niet volledig bekend. Mogelijke bijwerkingen van AZD2936 zijn onder andere immuun-gemedieerde bijwerkingen en infusie reacties. Extra belasting voor de patient: Tijdens de eerste twee kuren worden de patienten gevraagd wat vaker naar het ziekenhuis te komen. Na einde behandeling komt er nog een vervolgperiode met bezoeken aan het ziekenhuis of zij worden telefonisch benaderd.

Na een eerste screeningperiode van maximaal 28 dagen krijgen de In aanmerking komend Meer informatie over de term "In aanmerking komend" In aanmerking komen met betrekking tot de ontwikkeling van geneesmiddelen verwijst doorgaans naar de eisen waaraan deelnemers moeten voldoen om te kunnen worden geselecteerd voor deelname aan een klinisch onderzoek. De eisen (criteria) omvatten vaak niet alleen elementen die deelname toestaan (inclusiecriteria) maar ook bijzonderheden die voorkomen dat iemand deelneemt (exclusiecriteria). e deelnemers elke 3 weken (Q3W) tot 35 cycli AZD2936 aan de geselecteerde dosis toegediend via intraveneuze (i.v.) infusie, te beginnen op dag 1 van cyclus 1. Deelnemers worden behandeld met de studie-interventie tot aan ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit, beslissing van de onderzoeker, voltooiing van het maximum van 35 behandelingscycli of intrekking van toestemming. Alle deelnemers worden tot het einde van de studie gevolgd voor overleving. Er zijn op geen enkel moment dosisverlagingen van AZD2936 toegestaan. Instructies voor dosisonderbreking of -stopzetting en toxiciteitsbeheer voor AZD2936-gerelateerde toxiciteit, waaronder beheer van immuungemedieerde reacties, infusiegerelateerde reacties en niet-immuungemedieerde reacties, worden verstrekt in de richtlijnen voor toxiciteitsbeheer (verstrekt als bijlage bij het protocol).

Het getoonde overzicht van studielocaties is (nog) niet compleet. Check met uw arts of deze studie ook nog ergens anders loopt.

• Leids Universitair Medisch Centrum