ASPEN-04

Primaire doelstelling • Het beoordelen van het effect van ALX148 + pembrolizumab + chemotherapie op het algehele responspercentage (ORR) bij patiënten met gemetastaseerd of niet-reseceerbaar recidiverend HNSCC die nog niet zijn behandeld voor hun gevorderde ziekte. Secundaire doelstellingen • Het beoordelen van secundaire werkzaamheidsmaatstaven voor ALX148 in combinatie met pembrolizumab + chemotherapie en voor alleen pembrolizumab + chemotherapie. • Het beoordelen van de veiligheid en de verdraagbaarheid van ALX148 in combinatie met pembrolizumab + chemotherapie en van alleen pembrolizumab + chemotherapie. Verkennende doelstellingen • Het onderzoeken van het farmacodynamische effect van ALX148 in combinatie met pembrolizumab + chemotherapie en van alleen pembrolizumab + chemotherapie bij patiënten.

Dit is een niet-vergelijkend, open-label, gerandomiseerd, multicenter fase 2-onderzoek met patiënten met geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd of niet-reseceerbaar recidiverend HNSCC die nog niet zijn behandeld voor hun gevorderde ziekte; deze patiënten krijgen ALX148 in combinatie met pembrolizumab + chemotherapie versus alleen pembrolizumab + chemotherapie. Het onderzoek omvat een veiligheidsinloop gevolgd door Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. . Er worden ten minste zes patiënten ingesloten in de veiligheidsinloop. Deze inlooppatiënten worden gedurende de eerste 21 dagen (cyclus 1) geobserveerd op toxiciteit. Na beoordeling van de veiligheidsinloop wordt er een naar de richtlijnen van Simon toegestane opzet voor een niet-vergelijkend, gerandomiseerd fase 2-onderzoek gebruikt voor het evalueren van de antikankeractiviteit van ALX148 + pembrolizumab + chemotherapie versus pembrolizumab + chemotherapie bij patiënten met geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd of niet-reseceerbaar recidiverend HNSCC die nog niet zijn behandeld voor hun gevorderde ziekte; De controlegroep met pembrolizumab + chemotherapie dient ter validatie van historische controles, niet ter rechtstreekse vergelijking. Voor het onderzoek worden na de veiligheidsinloop circa 106 patiënten gerandomiseerd. Er worden, in een toewijzingsverhouding van 2:1, circa 71 patiënten gerandomiseerd in de experimentele behandelgroep en circa 35 patiënten in de controlegroep.

Onderzoekspopulatie

Ongeveer 111 patiënten van 18 jaar en ouder met geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd of niet-reseceerbaar recidiverend HNSCC die nog niet zijn behandeld voor hun gevorderde ziekte.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Patiënten met geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd of niet-reseceerbaar recidiverend PD-L1-positief (CPS ≥ 1 volgens een door de FDA goedgekeurde test met gebruikmaking van het 22C3-antilichaam) plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de hals (HNSCC) die geen eerdere systemische therapie voor hun gevorderde ziekte hebben gekregen.
2. Patiënten moeten ten minste één meetbare laesie hebben, zoals gedefinieerd door RECIST versie 1.1. Laesies in een eerder bestraald gebied gelden als meetbaar als er in dergelijke laesies progressie is aangetoond.
3. Toereikende beenmergfunctie (verkregen in de 10 dagen voorafgaand aan de eerste geplande dosis), waaronder:
a. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 x 109/l);
b. Trombocyten ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 x 109/l);
c. Hemoglobine ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l) - er moet aan de criteria worden voldaan zonder transfusie van erytrocytenconcentraat (pRBC) in de voorafgaande 2 weken. Deelnemers mogen stabiele doses erytropoëtine (≥ circa 3 maanden) gebruiken.
4. Toereikende nierfunctie (verkregen in de 10 dagen voorafgaand aan de eerste geplande dosis), waaronder:
a. geschatte creatinineklaring (volgens de Cockcroft-Gault-formule) ≥ 60 ml/min.
b. toereikende nierfunctie om toediening van platinatherapie te ondersteunen.
5. Toereikende leverfunctie (verkregen in de 10 dagen voorafgaand aan de eerste geplande dosis), waaronder:
a. totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN (≤ 3,0 x ULN als is gedocumenteerd dat de patiënt het syndroom van Gilbert heeft);
b. Aspartaat- en alanine-aminotransferase (ASAT en ALAT) ≤ 2,5 x ULN; ≤ 5,0 x ULN bij betrokkenheid van de lever secundair aan de tumor.
6. Leeftijd ≥ 18 jaar.
7. INR of PT en PTT < 1,5 x ULN tenzij de deelnemer anticoagulantia gebruikt, zolang PT of aPTT binnen het therapeutische bereik voor beoogd gebruik van anticoagulantia valt.
8. ECOG-prestatiestatus (Eastern Cooperative Oncology Group) van 0 of 1.
9. Deelnemers moeten van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere behandelingen zijn hersteld tot de waarde bij baseline of ≤ graad 1 volgens NCI CTCAE versie 5.0; dit geldt niet voor bijwerkingen die volgens de onderzoeker geen veiligheidsrisico opleveren (bijv. alopecia).
10. Voorafgaand aan insluiting in het onderzoek moet een biopt beschikbaar zijn dat na de meest recente behandeling voor HNSCC is afgenomen van een niet-reseceerbare recidiverende laesie of een metastatische laesie. Dit mag een vers biopt zijn dat tijdens de keuring is afgenomen, of een bestaand biopt dat in de 6 maanden voorafgaand aan de geplande eerste dag van de onderzoeksbehandeling is afgenomen.
11. Negatief resultaat van een serumzwangerschapstest (voor vrouwen die kinderen kunnen krijgen) bij de keuring.
12. Mannelijke en vrouwelijke patiënten die kinderen kunnen krijgen, moeten instemmen met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de toegewezen behandeling en minstens 6 maanden na de laatste dosis van chemotherapie, afhankelijk van wat later is. Van een patiënt wordt geacht dat hij/zij kinderen kan krijgen als hij/zij, naar het oordeel van de onderzoeker, hiertoe biologisch in staat is en seksueel actief is.
13. Bewijs van een door een patiënt persoonlijk (indien in staat om zelf toestemming te geven) of door een wettelijk vertegenwoordiger ondertekend en gedateerd toestemmingsformulier, waarmee wordt aangetoond dat de patiënt of de wettelijk vertegenwoordiger is geïnformeerd over alle pertinente aspecten van het onderzoek voordat er onderzoeksspecifieke activiteiten worden uitgevoerd.
14. Patiënten die bereid en in staat zijn om zich te houden aan de geplande bezoeken, behandelingsplannen, laboratoriumonderzoeken en andere procedures.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Patiënten met een ziekte die geschikt is voor plaatselijke therapie met curatieve benadering.
2. Patiënten met progressieve ziekte binnen 6 maanden na afronding van curatieve behandeling.
3. Patiënten met nasofarynxcarcinoom (NPC).
4. Patiënten met bekende symptomatische Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n in het CZS of leptomeningeale ziekte waarvoor gebruik van steroïden noodzakelijk is. Patiënten met eerder vastgestelde Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n in de hersenen komen in aanmerking als ze hun behandeling hebben afgerond, als ze voorafgaand aan insluiting in het onderzoek zijn hersteld van de acute effecten van radiotherapie of chirurgie, als ze zijn gestopt met het gebruik van corticosteroïden voor deze Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n, als ze na het staken van het gebruik van anticonvulsiva ten minste 4 weken klinisch stabiel zijn, en als ze voorafgaand aan insluiting neurologisch stabiel zijn.
5. Patiënten met een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor het gebruik van steroïden noodzakelijk was of met huidige pneumonitis.
6. Eerdere radiotherapie in de 2 weken voorafgaand aan het begin van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: Deelnemers moeten hersteld zijn van alle vormen van bestralingsgerelateerde toxiciteit, mogen geen corticosteroïden nodig hebben en mogen geen bestralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-outperiode van 1 week is toegestaan bij palliatieve bestraling (gedefinieerd als ≤ 2 weken radiotherapie) voor ziekte zonder betrokkenheid van het CZS.
7. Eerdere behandeling met anti-CD47- of anti-SIRPα-middelen.
8. Systemische antikankertherapie in de 4 weken voorafgaand aan het begin van de onderzoeksbehandeling. Als er in deze 4 weken een systemische antikankertherapie is gegeven, kan de patiënt worden ingesloten als er 4 à 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel zijn verstreken.
9. Eerdere behandeling met een PD-1-, PD-L1- of anti-PD-L2-middel of een middel tegen een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX 40, CD137).
10. Patiënten bij wie immunodeficiëntie (met uitzondering van hypogammaglobulinemie) is vastgesteld of die chronisch worden behandeld met systemische steroïden (in een dosering van meer dan 10 mg prednison equivalent per dag) of een andere vorm van immunosuppressieve therapie in de 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel.
11. Heeft de diagnose complete dihydropyrimidinedehydrogenase-deficiëntie (DPD)
12. Patiënten met een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling noodzakelijk is geweest (d.w.z. gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Substitutietherapie (bijv. met thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is wel toegestaan.
13. Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuun hemolytische anemie of auto-immuun trombocytopenie.
14. Patiënten met een intolerantie voor of die een ernstige allergische of anafylactische reactie hebben gehad op antilichamen of geïnfundeerde therapeutische eiwitten of patiënten die een ernstige allergische of anafylactische reactie hebben gehad op een van de stoffen in de onderzoeksmiddelen (met inbegrip van hulpstoffen).
15. Patiënten met ernstig gehoorverlies.
16. Patiënten die in de 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel experimentele antilichamen of levende vaccins hebben gekregen. Voorbeelden van levende vaccins zijn onder andere de volgende: mazelen, de bof, rode hond, varicella zoster, gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfus. Vaccins tegen seizoensgebonden influenza bestaan doorgaans uit gedode virussen en zijn wel toegestaan; intranasale influenzavaccins (bijv. FluMist®) bestaan uit levende, verzwakte virussen en zijn niet toegestaan.
17. Patiënten met actieve, onbeheerste, klinisch significante bacteriële, virale of schimmelinfectie, waaronder hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), bekende infectie met SARS-CoV-2, bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of ziekte als gevolg van verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids).
18. Patiënten met een actieve infectie waarvoor systemische therapie noodzakelijk is.
19. Patiënten die een transplantatie van allogeen weefsel of een allogeen solide orgaan hebben ondergaan.
20. Patiënten bij wie in de afgelopen 6 maanden een van de volgende zaken is opgetreden: myocardinfarct, onstabiele angina, bypassgraft in coronaire/perifere slagader, congestief hartfalen van NYHA-klasse II of hoger, cerebrovasculair accident, transiënte ischemische aanval, diepveneuze trombose, arteriële trombose, symptomatische longembolie, andere significante trombo-embolie. Ingrijpende chirurgie in de 28 dagen voorafgaand aan insluiting.
21. Patiënten die op dit moment deelnemen aan een onderzoek met een experimenteel middel of die in de 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel een experimenteel medisch hulpmiddel hebben gebruikt.
Opmerking: Deelnemers die zijn begonnen met de vervolgfase van een onderzoek mogen wel deelnemen zolang de laatste dosis van het eerdere experimentele middel ten minste 4 weken geleden is toegediend.
22. Patiënten bij wie in de 3 jaar voorafgaand aan insluiting een andere maligniteit is vastgesteld, met uitzondering van toereikend behandelde niet-melanoomachtige huidkanker of carcinoma in situ (bijv. carcinoma in situ van de borst, de baarmoederhals of de prostaat), en die een mogelijk curatieve behandeling hebben ondergaan.
23. Patiënten met andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen, waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve suïcidale gedachten of suïcidaal gedrag, of afwijkende laboratoriumresultaten die kunnen leiden tot een verhoogd risico bij deelname aan het onderzoek of toediening van het experimentele product of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten zouden kunnen belemmeren en waardoor de patiënt, naar het oordeel van de onderzoeker, ongeschikt is voor insluiting in dit onderzoek.
24. Mannen en vrouwen die kinderen kunnen krijgen en die geen zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken of niet instemmen met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis experimenteel product, en minstens 6 maanden na de laatste dosis van chemotherapie, afhankelijk van wat later is.
25. Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.

De last en het risico bestaan voornamelijk uit extra tijd besteed in vergelijking met standaardbehandeling en bijwerkingen, en de risico's van medische evaluatie, waaronder venapunctie, biopsie en MRI/CT-scans.

Patiënten krijgen ALX148 45 mg/kg Q3W in een cyclus van 21 dagen met pembrolizumab in een dosering van 200 mg via een IV-infuus van 30 minuten elke 3 weken in maximaal 35 cycli (circa 24 maanden) carboplatin in een dosering van AUC 5 mg/ml/min via een infuus van 60 minuten op Dag 1 Q3W x6, OR cisplatin in een dosering van 100 mg/m2 via een infuus van 60 minuten op Dag 1 Q3W x 6 (keuze arts), en 5-FU dosering van 1000 mg/m2/dag via een continue infuus op Dag 1, 2, 3, 4 Q3W x 6. Patiënten bij wie geen ziekteprogressie optreedt en die blijven voldoen aan de herbehandelingscriteria kunnen ALX148 blijven ontvangen. Pembrolizumab kan in maximaal 35 cycli (circa 24 maanden) worden gebruikt bij patiënten zonder ziekteprogressie.Carboplatin, cisplatin, en 5FU worden per label toegediend gedurende 6 cycli. De patiënten in de veiligheidsinloop krijgen ALX148 + pembrolizumab + chemotherapie en staan in cyclus 1 en 3 aanvullende PK-monsters af, zodat er een volledige, uitgebreide PK-monsterset kan worden verkregen. De patiënten met ALX148 + pembrolizumab + chemotherapie in het gerandomiseerde deel van de studie staan tijdens de eerste 6 behandelingscycli incidenteel PK-monsters af vóór en na het infuus.