AUGMENT-101 / SNDX-5613-0700 / ICON 2636/0009

Primaire doelstellingen Fase 2 De primaire doelstellingen van fase 2 zijn: • het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid op korte en lange termijn van SNDX 5613; • het bepalen van het percentage CR (CR+CRh) bij volwassen patiënten. Secundaire doelstellingen Fase 2 Secundaire doelstellingen van fase 2 zijn: • het bepalen van het percentage CR (CR+CRh) bij volwassen en pediatrische patiënten samen; • het bepalen van post-baseline transfusieonafhankelijkheid; • het bepalen van het percentage CRc (CR+CRh+CRi+CRp); • het bepalen van het percentage beste algehele remissie (best overall remission rate, BORR) (CRc + partiële remissie [PR]); • het bepalen van de tijd tot respons (TTR), duur van de respons (duration of response, DOR) en voorvalvrije overleving (event free survival, EFS); • het bepalen van de totale overleving (overall survival, OS); • het karakteriseren van PK-parameters van SNDX 5613. Verkennende doelstellingen Fase 2 De verkennende doelstelling van fase 2 is: • het evalueren van de relatie tussen farmacodynamiek, veiligheid en werkzaamheid van SNDX 5613 met correlatieve biomarkers, waaronder mogelijk immunofenotypering van circulerende PBMC's en/of beenmerg, genexpressie, mutatieanalyse en MRD.

Onderzoek SNDX 5613 0700 is een fase 1/2-, open-label, dosisescalatie- en dosisexpansieonderzoek van SNDX 5613. Volgens de planning zullen patiënten met een gewicht ≥ 40 kg wegen met R/R acute leukemie in het onderzoek worden opgenomen. SNDX 5613 zal aanvankelijk worden onderzocht volgens een schema met toediening om de 12 uur (q12h); alternatieve dosisschema's kunnen worden onderzocht op geleide van nieuw verkregen gegevens. SNDX 5613 zal oraal (per os, p.o.) worden toegediend in cycli van 28 dagen, waarbij de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel wordt toegediend op dag 1 van cyclus 1 (C1D1). Patiënten zullen SNDX 5613 blijven gebruiken totdat er sprake is van progressieve ziekte (PZ) of onaanvaardbare toxiciteit. Bij de opname in het onderzoek zullen patiënten worden toegewezen aan één van vier dosisescalatiegroepen, zoals hieronder beschreven: • Groep A: Patiënten mogen geen sterke remmers of inductoren van cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) of fluconazole krijgen. Patiënten die een sterke CYP3A4-remmer of -inductor of fluconazole kregen, moeten ten minste 7 dagen vóór de opname in het onderzoek zijn gestopt met de medicatie. • Groep B: Patiënten moeten gedurende ten minste 7 dagen vóór de opname in het onderzoek en tijdens behandeling met SNDX 5613 itraconazol, ketoconazol, posaconazol of voriconazol (sterke CYP3A4-remmers) krijgen voor antischimmelprofylaxe. Patiënten mogen geen andere sterke CYP3A4-remmers of -inductoren krijgen. • Groep C: Patiënten moeten vanaf C1D2 een dagelijkse dosis cobicistat krijgen. Patiënten mogen geen andere sterke of gematigde remmers of inductoren van CYP3A4 krijgen. Patiënten die een sterke CYP3A4-remmer of -inductor kregen, moeten ten minste 7 dagen vóór de opname in het onderzoek zijn gestopt met de medicatie. • Groep D: Patiënten moeten flucanozol (gematigde remmer van CYP3A4) gebruiken voor antischimmelprofylaxe voor ten minste 7 dagen voorafgaand aan de opname in het onderzoek en tijdens het gebruik van SNDX-5613. Patiënten mogen geen andere sterke of gematigde CYP3A4-remmers of –inductoren krijgen. Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. betreffende het gebruik van gematigde en sterke CYP3A4-remmers in groep A, groep B en groep C staan in exclusiecriterium 14 in sectie 5.2. Gedurende het gehele onderzoek zal de veiligheidsbeoordelingscommissie (Safety Review Committee, SRC) de veiligheids- en werkzaamheidsparameters controleren zoals gespecificeerd in het SRC-charter. Voor dit phase 2 onderzoek is een Independent Data Monitoring Committee (IDMC) opgericht en specifieke richtlijnen over de werking en het doel van het IDMC zijn vastgelegd in een Charter.

Onderzoekspopulatie

In fase 2 van het onderzoek wordt de primaire analyse (gebaseerd op de evalueerbare volwassen patiënten populatie). Evalueerbare populatie wordt gedefinieerd als alle patiënten die ten minste één dosis onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen en centraal zijn bevestigd voor de mutatiestatus, het aantal evalueerbare volwassen patiënten in iedere cohort dat in ieder stadium wordt geëvalueerd en het minimale aantal responders dat nodig is om door te gaan naar het volgende stadium, bepaald op basis van de minimax-versie van de opzet met 2 stadia volgens Simon (Simon 1989), met een onderscheidend vermogen van 90% en een eenzijdig significantieniveau van 2,5%. In iedere cohort zullen maximaal vierenzestig (64) evalueerbare volwassen patiënten worden opgenomen. De hypothese is dat het daadwerkelijke percentage CR+CRh 25% bedraagt. Een percentage CR+CRh hoger dan 10% wordt beschouwd als de ondergrens voor antileukemische activiteit . Op basis van de hierboven gespecificeerde elementen voor de onderzoeksopzet zullen in het eerste stadium maximaal 38 evalueerbare volwassen patiënten in iedere cohort worden ingeschreven: Als bij 5 of meer evalueerbare volwassen patiënten CR+CRh wordt bereikt, zullen in het tweede stadium nog eens 26 evalueerbare volwassen patiënten worden opgenomen. Anders zal de opname van proefpersonen voor die cohort worden beëindigd. Als na de voltooiing van het tweede stadium bij 12 of meer patiënten van de 64 deelnemende evalueerbarevolwassen patiënten in een cohort CR+CRh is bereikt, zal aan het primaire werkzaamheidsEindpunt Meer informatie over de term "Eindpunt" Het eindpunt van een klinisch onderzoek is een vooraf gedefinieerde gebeurtenis, bijvoorbeeld het optreden van een ziekte of een symptoom, of een specifieke laboratoriumuitslag. Zodra iemand het eindpunt bereikt, wordt hij/zij doorgaans uitgesloten van verder onderzoek in de studie. Eindpunten kunnen hard (objectief) of zacht (subjectief) zijn. In sommige gevallen kunnen ze worden vervangen door surrogaateindpunten. De eindpunten die in een onderzoek worden gebruikt, moeten worden gedefinieerd en gedocumenteerd als onderdeel van het onderzoeksprotocol. zijn voldaan. Als het daadwerkelijke percentage CR+CRh 10% of minder is voor een leukemisch subtype, is de kans op beëindiging van de opname van nieuwe proefpersonen aan het einde van het eerste stadium 67%. Backfill-patiënten die bij RP2Db zijn behandeld en die na 23 september 2021 zijn ingeschreven, worden opgenomen in de eerste fase van het Simon 2-faseontwerp. In iedere cohort zullen maximaal 10 aanvullende pediatrische patiënten worden opgenomen. Voor fase 2 van het volwassen plus pediatrische gedeelte van het onderzoek wordt een binomiale toets voor een enkele proportie gebruikt met een onderscheidend vermogen van 95% en een eenzijdig significantieniveau van 2,5%. In iedere cohort zullen maximaal 74 evalueerbare patiënten (volwassen plus pediatrisch) worden opgenomen. De hypothese is dat het daadwerkelijke percentage CR+CRh in de totale populatie 25% bedraagt. Een percentage CR+CRh > 10% in de totale populatie wordt beschouwd als de ondergrens voor antileukemische activiteit bij patiënten met recidiverend en refractaire leukemie. Als bij 14 of meer van de 74 evalueerbare patiënten in een cohort een CR+CRh wordt waargenomen, zal zal de ondergrens van 95% betrouwbaarheidsinterval is groter dan of gelijk aan 10%. Daarom wordt verwacht dat in dit onderzoek maximaal 306 patiënten (exclusief backfill -patiënten in fase 1) zullen worden opgenomen en behandeld met SNDX 5613. De SNDX-5613 RP2D voor evaluatie in het fase 2-gedeelte van deze studie is de RP2D van arm B in fase 1. De dosis SNDX-5613 is 163 mg elke 12 uur en moet worden ingenomen met een sterke CYP3A4-remmer (systemisch itraconazol, ketoconazol, posaconazol of voriconazol)

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Diagnose
1. Patiënten in groep A en groep B moeten actieve acute leukemie hebben met een MLL-herschikking of NPM1c-mutatie (beenmergblasten ≥ 5% of opnieuw verschijnen van blasten in perifeer bloed), zoals gedefinieerd door het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) in de NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) voor acute lymfatische leukemie (versie 1.2020) en acute myeloïde leukemie (versie 3.2020).
Patiënten in groep C moeten voldoen aan een van de volgende 2 criteria:
• actieve acute leukemie (beenmergblasten ≥ 5% of opnieuw verschijnen van blasten in perifeer bloed), zoals gedefinieerd door het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) in de NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) voor acute lymfatische leukemie (versie 1.2020) en acute myeloïde leukemie (versie 3.2020);
• acute leukemie met een MLL-herschikking of NPM1c-mutatie, met detecteerbare ziekte die niet voldoet aan het criterium voor actieve leukemie zoals hierboven beschreven.

2. Fase 1: Gedocumenteerde R/R acute leukemie (zoals hierboven gedefinieerd): zie protocol voor meer details.
• Opmerking: fase 1 is niet van toepassing voor Nederland.

3. Fase 2: Gedocumenteerde R/R acute leukemie (zoals hierboven gedefinieerd):

Cohort 2A: gedocumenteerde R/R ALL/MPAL met een MLLr-translocatie.
Cohort 2B: gedocumenteerde R/R AML met een MLLr-translocatie.
Cohort 2C: gedocumenteerde R/R AML met NPM1c.
De mutatiestatus moet lokaal worden beoordeeld om te bepalen of de patiënt in aanmerking komt voor fase 2, en centraal worden bevestigd. Centrale bevestiging van de MLLr-status zal worden verkregen aan de hand van onderzoek door middel van fluorescentie-in-situhybridisatie (11q23 MLL-Break Apart FISH) (Cancer Genetics Inc., Rutherford, NJ, VS). Centrale bevestiging van de NPM1-mutatiestatus zal worden verkregen aan de hand van NPM1 (nucleofosmine-) genanalyse van exon 12-varianten (CPT 81310) (Cancer Genetics, Inc., Rutherford, NJ, VS). Beide onderzoeken zullen worden uitgevoerd in een CLIA-gecertificeerd laboratorium. Patiënten bij wie de mutatiestatus niet centraal kan worden bevestigd, zullen worden vervangen om ervoor te zorgen dat er een toereikend aantal patiënten is voor de werkzaamheidsanalyses.

Ziektestatus
4. Recidiverende of refractaire AML/ALL of MPAL, gedefinieerd aan de hand van gestandaardiseerde criteria (bijv. criteria van het European LeukemiaNet [Döhner 2017]; criteria van de International Working Group [Cheson 2003]) na therapie volgens de standaardzorg. Patiënten met persisterende leukemie na de eerste therapie of met een recidief van leukemie op enig moment na het bereiken van een respons tijdens of na de behandelingskuur (met inbegrip van allogene hemopoëtische stamceltransplantatie [HSCT]), komen in aanmerking.
• Het aantal witte bloedcellen (white blood cell, WBC) moet ten tijde van de opname in het onderzoek lager dan 50.000/μl zijn. Patiënten kunnen voorafgaand aan de opname in het onderzoek worden behandeld met cytoreductie volgens inclusiecriterium 11.

Leeftijd/gewicht
5. Mannelijke of vrouwelijke patiënt moet ≥ 40 kg wegen.

Functionele status
6. Performancestatusscore volgens de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0–2 (indien ≥ 18 jaar); score op de Karnofsky Performance Scale ≥ 50 (indien ≥ 16 jaar en < 18 jaar); Lansky Performance Score ≥ 50 (indien < 16 jaar).

Eerdere therapie:
7. Alle eventuele eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten zijn voorafgaand aan de opname in het onderzoek verdwenen tot ≤ graad 1, met uitzondering van neuropathie ≤ graad 2 of alopecia.
8. Bestralingstherapie: ten minste 60 dagen sinds eerdere totale lichaamsbestraling (total body irradiation, TBI), craniospinale bestraling en/of ≥ 50% bestraling van het bekken, of ten minste 14 dagen sinds lokale palliatieve bestralingstherapie (small port).
9. Stamcelinfusie: ten minste 60 dagen moeten zijn verstreken sinds HSCT en ten minste 4 weken (ten opzichte van de eerste dosis) moeten zijn verstreken sinds de infusie van donorlymfocyten zonder conditionering.
10. Immunotherapie: ten minste 42 dagen sinds eerdere immunotherapie, met inbegrip van tumorvaccins en 'checkpoint'-remmers, en ten minste 21 dagen sinds het krijgen van therapie met een chimere antigeenreceptor of een andere therapie met gemodificeerde T-cellen.

11. Antileukemietherapie: ten minste 14 dagen sinds de voltooiing van antileukemische therapie (bijvoorbeeld, maar niet beperkt tot, therapie met kleine moleculen of cytotoxische/myelo-suppressieve therapie), met de volgende uitzonderingen:
• hydroxyureum voor cytoreductie kan worden gestart en gelijktijdig met SNDX 5613 worden voortgezet, na goedkeuring door de medisch toezichthouder;
• intrathecale chemotherapie ten tijde van de diagnostische lumbale punctie ten minste 24 uur vóór de start van SNDX 5613;
• patiënten mogen, naar goeddunken van de behandelend arts, intrathecale chemotherapie krijgen, beginnend in cyclus 2.

12. Hematopoëtische groeifactoren: ten minste 7 dagen sinds de voltooiing van therapie met kortwerkende hematopoëtische groeifactoren en 14 dagen met langwerkende groeifactoren.
13. Biologicals (bijv. therapie met monoklonale antilichamen): ten minste 7 dagen of 5 halfwaarde¬tijden, als dat langer is, sinds de voltooiing van therapie met een biologisch middel.
14. Steroïden: ten minste 7 dagen sinds systemische glucocorticoïdtherapie, tenzij de patiënt een fysiologische dosering (equivalent aan ≤ 10 mg prednison dagelijks voor patiënten ≥ 18 jaar of ≤ 10 mg/m2/dag voor patiënten < 18 jaar) of cytoreductieve therapie krijgt. Cytoreductieve therapie moet worden goedgekeurd door de medisch toezichthouder.

Vereisten ten aanzien van adequate orgaanfunctie binnen 10 dagen vóór het begin van de behandeling
15. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid ≥ 60 ml/min/1,73 m2 op basis van de lokale praktijk van de instelling voor leeftijdsafhankelijke bepaling (bijv. Schwartz-formule voor pediatrische patiënten of Cockcroft-Gault-formule voor volwassenen).
16. Adequate leverfunctie, gedefinieerd als:
• totaal bilirubine < 1,5 × de bovengrens van normaal (upper limit of normal, ULN) voor de leeftijd of normaal geconjugeerd bilirubine;
• alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) < 3 × ULN (tenzij toegeschreven aan aantasting door leukemie).

Referentietabellen voor criteria voor een normale leverfunctie naar leeftijd en geslacht voor pediatrische patiënten staan in sectie 10.8.
17. Adequate hartfunctie, gedefinieerd als een ejectiefractie (EF) > 50%, bepaald door middel van een echocardiogram of 'multigated acquisition' (MUGA-) scan.

Anticonceptie
18. Indien de patiënt een vrouw is die zwanger kan worden, moet ze bereid zijn een zeer effectieve anticonceptiemethode of dubbele barrièremethode te gebruiken vanaf het moment van opname in het onderzoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel. (Zie sectie 10.4 voor bijzonderheden betreffende anticonceptie.)
19. Indien de patiënt een man is die een kind kan verwekken, moet hij instemmen met het gebruik van een barrièremethode voor anticonceptie vanaf het moment van opname in het onderzoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel. (Zie sectie 10.4 voor bijzonderheden betreffende anticonceptie.)

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Diagnose
1. Actieve diagnose acute promyelocytaire leukemie.
2. Geïsoleerde extramedullair recidief.
3. Actieve ziekte van het CZS (cytologisch of radiografisch). De volgende patiënten moeten tijdens de screeningsperiode een lumbale punctie of een punctie uit het Ommaya-reservoir ondergaan:
• tekenen en symptomen van ziekte van het CZS;
• AML met monocytair fenotype;
• WBC ≥ 50.000/μl bij presentatie;
• voorgeschiedenis van CZS- of extramedullaire ziekte;
• ALL of MPAL.

Infectie
4. Detecteerbare viruslast van humaan immunodeficiëntievirus (hiv) in de afgelopen 6 maanden. Bij patiënten met een bekende voorgeschiedenis van antilichamen tegen hiv 1/2 moet voorafgaand aan opname in het onderzoek in het onderzoek de viruslast worden vastgesteld.
5. Hepatitis B (gedefinieerd als positief voor hepatitis B-virus [HBV-] oppervlakte-antigeen en positief voor antilichamen tegen het HBV-core-antigeen, positief voor HBV-desoxyribonucleïnezuur [DNA], of alleen positief voor antilichamen tegen het HBV-core-antigeen positief voor HBV-DNA.
6. Hepatitis C (gedefinieerd als positief voor hepatitis C [HCV-] antilichaam met reflextest positief voor HCV-ribonucleïnezuur [RNA]).

Zwangerschap en borstvoeding
7. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven. Bij vrouwen die zwanger kunnen worden moet tijdens de screening een negatieve zwangerschapstest op serum worden verkregen en moet binnen 72 uur vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel een negatieve zwangerschapstest op serum of urine worden verkregen. Als de test op urine positief is of indien niet kan worden bevestigd dat deze negatief is, moet een zwangerschapstest op serum worden gedaan.

Gelijktijdig voorkomende aandoeningen
8. Hartziekte:
• een van de volgende in de 6 maanden voorafgaand aan opname in het onderzoek: myocardinfarct, ongecontroleerde/instabiele angina pectoris, congestief hartfalen (klasse ≥ II volgens de classificatie van de New York Heart Association), levensbedreigende, ongecontroleerde aritmie, cerebrovasculair accident of transiënte ischemische aanval;
• QTc gecorrigeerd aan de hand van de Fridericia-methode (QTcF) > 450 msec (sectie 8.2.7).

9. Gastro-intestinale ziekte:
• Elk gastro-intestinaal probleem van het bovenste deel van het maagdarmkanaal welke waarschijnlijk van invloed kan zijn op de absorptie of inname van orale geneesmiddelen (bijv. gastroparese, maag-bypass, enz.);
• cirrose met een Child-Pugh-score B of C.

10. 'Graft versus host'-ziekte (Graft-Versus-Host Disease, GVHD): Tekenen of symptomen van acute of chronische GVHD > graad 0 binnen 4 weken vóór de opname in het onderzoek. Alle transplantatiepatiënten moeten ten minste 4 weken vóór de opname in het onderzoek gestopt zijn met alle systemische immunosuppressieve therapieën en calcineurineremmers. Patiënten mogen worden behandeld met fysiologische doses steroïden.
11. Gelijktijdige maligniteit in de afgelopen 2 jaar met uitzondering van basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ (bijv. borstcarcinoom, baarmoederhalskanker in situ, melanoom in situ) die zijn behandeld met mogelijk curatieve therapie. Een gelijktijdige maligniteit moet in complete remissie (CR) zijn of er mogen geen aanwijzingen voor ziekte ('no evidence of disease', NED) zijn gedurende dit tijdsbestek.
12. Voorgeschiedenis van of gelijktijdige aandoening, therapie, laboratoriumafwijking of allergie voor hulpstoffen (zie de details van de formulering in de brochure van de onderzoeker) die naar de mening van de onderzoeker de resultaten van het onderzoek kunnen verstoren, de deelname van de patiënt voor de hele duur van het onderzoek kunnen belemmeren of waardoor deelname niet in het belang is van de patiënt.

Gelijktijdige medicatie en interventies
13. Alle andere commercieel verkrijgbare of experimentele antileukemische therapieën dan SNDX 5613, met de volgende uitzonderingen:
• kortetermijntoediening van corticosteroïd en/of hydroxyureum voor cytoreductie;
• intrathecale chemotherapie voor CZS-profylaxe is toegestaan na afloop van C1, naar goeddunken van de behandelend arts.

14. In fase 1 gelden enkele uitsluitingen: zie protocol voor meer details.
• Opmerking: fase 1 is niet van toepassing voor Nederland

In fase 2: Gelijktijdig gebruik van matige CYP3A4-remmers/-inductoren (behalve fluconazol en isavuconazol) of sterke remmers/inductoren van CYP3A4 (behalve systemisch itraconazol, ketoconazol, posaconazol of voriconazol). Indien van toepassing moet met de aanvaardbare azolen ten minste 7 dagen vóór de opname in het onderzoek zijn begonnen. Andere matige of sterke remmers of inductoren van CYP3A4 dienen ten minste 7 dagen vóór de opname in het onderzoek te zijn stopgezet (raadpleeg bijlage 10.6 voor voorbeelden van sterke CYP3A4-remmers en -inductoren).

15. Deelname aan een ander therapeutisch interventioneel klinisch onderzoek met toediening van een experimenteel middel binnen 30 dagen vóór het beginnen met SNDX 5613, voor patiënten die worden opgenomen in een cohort met evaluatie van DLT's. Patiënten kunnen doorgaan met niet-interventionele follow-up van eerdere klinische onderzoeken.

16. Patiënten die eerder zijn blootgesteld aan een menineremmer.
17.Elke gelijktijdige systemische behandeling ter preventie van GVHD.

Algemene veiligheidssamenvatting van fase I: - Graad 3 TRAE waargenomen: anemie, diarree, gegeneraliseerde zwakte, hypokaliëmie, toegenomen vermoeidheid, aantal bloedplaatjes gedaald, QTc prolongatie - Gerelateerde SAE waargenomen: QTc-verlenging, differentiatiesyndroom Conclusie: - De intermediaire dosisniveaus van 276 mg in Arm A en 163 mg in Arm B zijn zowel veilig als verdraagbaar. - De momenteel beschikbare veiligheidsgegevens suggereren een klinisch QTc-signaal (dat werd voorspeld op basis van in vitro en toxicologische studies). Voor het overige werd SNDX-5613 goed verdragen.

SNDX 5613-capsules (25, 113 en 156 mg vrije base-equivalenten) zullen q12h oraal worden ingenomen in de aangewezen dosis volgens de cohorttoewijzing van de patiënt (nadere informatie is beschikbaar in de apothekershandleiding). SNDX 5613 moet op een lege maag worden toegediend, ten minste 2 uur na een maaltijd en 1 uur vóór de volgende maaltijd. In fase 2 krijgen alle patiënten SNDX 5613 in de RP2D, bepaald op basis van gegevens uit fase 1. Alle patiënten krijgen SNDX 5613 p.o. q12h in cycli van 28 dagen, waarbij de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel wordt toegediend op C1D1. Afhankelijk van nieuw verkregen gegevens kunnen er alternatieve doseringsschema's worden onderzocht. Patiënten kunnen het onderzoeksgeneesmiddel blijven innemen totdat er sprake is van de ontwikkeling van PZ of van onaanvaardbare toxiciteit.