AZURE

Het huidige onderzoek beoogt de preliminaire veiligheid en werkzaamheid van BLU-263 te beoordelen bij patiënten met AdvSM, inclusief patiënten met SMA-AHN met hoog risico en zeer hoog risico bij wie HMA's en met name azacitidine de standaardzorg zijn. Dosisescalatie bepaalt de aanbevolen dosis (AD) voor BLU-263-monotherapie (arm 1) en voor BLU-263 toegediend in combinatie met azacitidine (arm 2) voor de behandeling van AdvSM. Het onderzoek beoordeelt tevens de klinische werkzaamheid aan de hand van de zuiver pathologische respons (PPR voor de monotherapie-arm) en aangepaste criteria van de International Working Group (IWG) (voor de combinatiearm). De farmacokinetiek (PK) en het farmacodynamisch profiel van BLU-263 en van azacitidine worden ook gekarakteriseerd bij toediening aan patiënten met AdvSM als monotherapie (arm 1) en in combinatie (arm 2).

Dit is een internationaal fase 1/2, open-label, 2-armig onderzoek voor het beoordelen van de antitumoractiviteit, veiligheid, verdraagbaarheid, PK en farmacodynamiek van BLU-263, een oraal toegediende, zeer krachtige en selectieve remmer van de KIT D816V-mutatie, als monotherapie en in combinatie met azacitidine bij volwassen patiënten met AdvSM. Het onderzoek omvat 2 armen: • Arm 1: beoordeling van BLU-263-monotherapie, dagelijks gedurende een cyclus van 28 dagen, bij patiënten met AdvSM • Arm 2: beoordeling van BLU-263 in combinatie met azacitidine (75 mg/m2/dag op dag 1-7 of op dag 1-5 plus dag 8 en 9 van elke 28-daagse behandelcyclus) bij patiënten met SM-AHN met hoog risico en zeer hoog risico. Het onderzoek wordt uitgevoerd in 2 delen: dosisescalatie en dosisuitbreiding. Dosisescalatie omvat cohortgebaseerde dosisescalatie van BLU-263-monotherapie om de AD van BLU-263 als monotherapie (arm 1) en in combinatie met azacitidine (arm 2) te bepalen. Arm 2 zal pas beginnen met het inschrijven van patiënten nadat een of meer dosisniveaus van BLU-263-monotherapie door de SRC als veilig zijn aangemerkt. Slechts 1/3 van de patiënten in elk dosisescalatiecohort heeft mogelijk eerdere selectieve KIT-remmers gekregen. Inschrijving voor elk cohort, dosisescalatie, de-escalatie en dosiseliminatie volgen Bayesiaanse optimale intervalontwerpregels (tabel 10) met een streefwaarde voor dosisbeperkende toxiciteit (DLT) van 30%. Afhankelijk van het zichtbaar wordende veiligheids- en werkzaamheidsprofiel kan de AD voor beide armen worden gekozen zonder de MTD te identificeren. Beslissingen over dosisescalatie zullen worden genomen door de veiligheidsbeoordelingscommissie, bestaande uit het medisch onderzoeksteam van de opdrachtgever en de onderzoekers, op basis van een beoordeling van alle relevante, beschikbare gegevens, en niet uitsluitend op basis van DLT-informatie.

Onderzoekspopulatie

Aantal patiënten: Verwacht wordt dat er ongeveer 40-78 patiënten zullen zijn, met de mogelijkheid om ongeveer 30 patiënten toe te voegen aan de monotherapiearm, voor een totaal van ongeveer 108 patiënten. Monotherapiearm: • Ongeveer 18 patiënten in dosisescalatie, ten minste 2/3 patiënten in elk dosisniveau moeten KIT-remmer-naïef zijn • Ongeveer 18 patiënten in dosisuitbreiding. • Ongeveer 30 extra KIT-remmer-naïeve patiënten kunnen worden opgenomen voor de monotherapie-uitbreiding om de werkzaamheid van BLU-263 in deze populatie nader te karakteriseren Combinatietherapiearm: • Ongeveer 18 patiënten in dosisescalatie, ten minste 2/3 patiënten in elk dosisniveau moeten KIT-remmer-naïef zijn • Ongeveer 10 patiënten in dosisuitbreiding. Drie tot twaalf patiënten zullen naar verwachting worden opgenomen in elk dosisescalatiecohort. Het totale aantal patiënten is echter afhankelijk van het waargenomen veiligheidsprofiel, dat het aantal patiënten per dosiscohort en het aantal cohorten bepaalt dat nodig is om de maximaal getolereerde dosis (MTD) en/of de AD te bepalen.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Alle patiënten:
1. De patiënt is ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier.
2. De patiënt heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) van 0-3.
3. De patiënt, of de wettelijk vertegenwoordiger indien toegestaan door de plaatselijke regelgevende instanties, geeft geïnformeerde toestemming voor deelname aan het onderzoek.
4. De patiënt moet een nieuwe beenmerg (BM)-biopsie ondergaan of kan gearchiveerd weefsel gebruiken als dat binnen 56 dagen voorafgaand aan C1D1 is afgenomen
5. Patiënten die in de voorafgaande 12 weken antineoplastische therapie kregen, moeten de therapie hebben gestaakt wegens ziekteprogressie, refractaire ziekte, gebrek aan werkzaamheid of intolerantie.
6. De patiënt moet bereid zijn vervolgbiopsieën van het BM en andere aangetaste organen te ondergaan om de respons vast te leggen.
7. Patiënten die met 1 eerdere selectieve KIT-remmer zijn behandeld, kunnen tot het onderzoek worden toegelaten na bevestiging van de KIT-mutatie D816V en met schriftelijke toestemming van de opdrachtgever van het onderzoek. Patiënten die de behandeling staakten vanwege een ernstige AE waarvan werd gedacht dat deze verband hield met de eerdere behandeling, komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek.

Behandelgroep 1 (monotherapie):
A1_1. Voor behandelgroep 1 moeten patiënten een van de volgende diagnoses van gevorderde systemische mastocytose (advSM) hebben, op basis van de diagnostische criteria van de WHO. Vóór inschrijving moet het centraal pathologisch laboratorium de diagnose advSM bevestigen (op basis van de beoordeling van het BM door het centraal pathologisch laboratorium):
a. Agressieve SM (ASM).
b. SM met een geassocieerd hematologisch neoplasma (SM-AHN) die naar de mening van de onderzoeker niet als kandidaat kan worden beschouwd voor monotherapie met hypomethylerende middelen (HMA) (Bijlage 4). Incidentele indolente, laaggradige lymphoïde AHN's (bijv. chronische lymfatische leukemie) die geen behandeling behoeven komen in aanmerking.
c. Mestcelleukemie (MCL), waaronder diagnoses met een AHN- component, waarvoor geen C-bevinding (orgaandisfuctie) is vereist.
d. Na overleg met de opdrachtgever kunnen overige recidiverende of refractaire, mogelijk op BLU-263-reagerende hematologische neoplasmata (bijv. met bewijs van afwijkingen in KIT) worden
overwogen voor inschrijving.

Behandelgroep 2 (combinatietherapie):
A2_1. Voor behandelgroep 2 moeten patiënten een van de volgende diagnoses van SM-AHN hebben, op basis van de diagnostische criteria van de WHO. Beoordeling van het BM door het centraal pathologisch laboratorium is nodig om de diagnose van de AHN-component van SM-AHN te bevestigen:
a. Chronische myelomonocytaire leukemie (CMML)-2.
b. Hoog risico of zeer hoog risico myelodysplastisch syndroom (MDS) (op basis van de International Prognostic Scoring System for Myelodysplastic Syndromes-Revised (IPSS-R)-beoordelingsschaal).
c. Versnelde diagnosefase MDS/myeloproliferatief neoplasma (MPN) gedefinieerd als
>10% blasten in BM OF perifeer bloed maar voldoet niet aan de diagnostische criteria van acute myeloblastenleukemie (AML).
d. MDS met een blastenexces type 2 (MDS-EB-2; 10-19% in BM of 5-19% in perifeer bloed)
e. Complex karyotype of > 3 ongewenste risicomutaties.
f. Na bespreking met de opdrachtgever en zo nodig in overleg met de risicobeoordelingscommissie (RAC), kunnen hematologische neoplasmata waarvan wordt aangenomen dat er sterke redenen zijn om de combinatiebehandeling van BLU-263 en HMA te overwegen, in aanmerking komen voor inschrijving.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Alle patiënten:
1. Diagnose van een maligniteit met het Philadelphia-chromosoom.
2. AML.
3. De patiënt wordt behandeld met corticosteroïden en de dosis is niet ≥ 7 dagen stabiel geweest. Dit exclusiecriterium is niet van toepassing als de ziekte van een patiënt progressief is en de inschrijving van de patiënt voor het onderzoek omwille van de veiligheid wordt uitgesteld om de steroïdendosis te stabiliseren, en het in het belang van de patiënt is om snel voor het onderzoek te worden ingeschreven. In dergelijke gevallen kunnen patiënten in aanmerking komen voor inschrijving na goedkeuring door de medisch monitor van de opdrachtgever.
4. In de 14 dagen voorafgaand aan de inschrijving heeft de patiënt een antineoplastische therapie (waaronder midostaurine, avapritinib en andere tyrosinekinaseremmers [TKI's]) of een onderzoeksmiddel ontvangen. Voordat bij de screening de BM-biopsie wordt verricht, moeten ten minste 28 dagen zijn verstreken sinds de laatste dosis cladribine, interferon alfa, gepegyleerd interferon en behandeling met antilichamen (bijv. brentuximab, vedotin). Indien men op de onderzoekslocatie niet zeker is van de juiste wash-outperiode voor een specifiek geneesmiddel, moet men de medisch montior raadplegen.
5. De patiënt heeft hydroxyurea gekregen binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis BLU-263.
6. Een van de volgende afwijkingen in laboratoriumwaarden bij de laatste laboratoriumbeoordeling binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel:
a. Alanine-aminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) > 3 × de bovengrens van normaal (ULN); >5 × ULN indien dit samenhangt met een klinisch vermoeden van leverinfiltratie door mastocytose of een andere ziekte waarvoor de patiënt zich voor het onderzoek heeft ingeschreven.
b. Totaal bilirubine > 1,5 × ULN; > 3 × ULN indien dit samenhangt met leverinfiltratie door de ziekte onder behandeling of als er sprake is van het syndroom van Gilbert. (In het geval van het syndroom van Gilbert, zou een waarde van direct bilirubine > 2,0 ULN aanleiding zijn voor exclusie.)
c. Geschatte (formule van Cockcroft-Gault) of gemeten creatinineklaring <40 ml/min.
d. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 0,5 × 10^9/l.
7. De patiënt is eerder met HMA behandeld (bijv. azacitidine, decitabine) voor de huidige diagnose.
8. Op het moment van inschrijving mag de patiënt, naar de mening van de onderzoeker, niet in aanmerking komen voor allogene hematopoëtische stamceltransplantatie. Patiënten die na cytoreductie tijdens het onderzoek in aanmerking komen voor transplantatie, komen echter wel in aanmerking voor deelname.
9. De patiënt heeft binnen 14 dagen vóór de BM-biopsie bij de screening radiotherapie ondergaan. Voorafgaande radiotherapie ter verlichting van specifieke ziektegebieden (bijv. een botlaesie) kan worden toegestaan met schriftelijke goedkeuring van de medische monitor van de opdrachtgever.
10. De patiënt is behandeld met een hematopoëtische groeifactor (met uitzondering van erytropoëtine) binnen 14 dagen vóór de BM-biopsie bij de screening, of heeft groeifactoren nodig om het aantal neutrofielen of bloedplaatjes op peil te houden. Patiënten die een onderhoudsdosis erytropoëtine gebruiken, van wie het hemoglobine stabiel is en van wie de dosis erytropoëtine in de voorafgaande 28 dagen niet is gewijzigd, mogen aan het onderzoek deelnemen.
11. De patiënt is eerder behandeld met > 1 selectieve KIT-remmer (eg: avapritinib of PLX-9486).
12. Patiënten die eerdere behandeling met een selectieve KIT-remmer staakten vanwege een ernstige AE waarvan werd gedacht dat deze verband hield met de eerdere behandeling, komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek.
13. De patiënt moet gelijktijdig worden behandeld met een geneesmiddel dat een sterke remmer, sterke inductor of matige inductor van CYP3A4 is.
14. De patiënt heeft een grote chirurgische ingreep ondergaan binnen 14 dagen voor de eerste dosis onderzoeksmiddel.
Kleine chirurgische ingrepen zoals het plaatsen van een centrale veneuze katheter, een beenmergbiopsie en het plaatsen van een voedingssonde worden niet beschouwd als grote chirurgische ingrepen en kunnen binnen de periode van 14 dagen worden uitgevoerd.
15. Voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit waarvan de diagnose is gesteld of die behandeling vereiste binnen 1 jaar voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel. Van de limiet van 1 jaar zijn vrijgesteld: volledig gereseceerde basaalcel- en plaveiselcelcarcinoom van de huid, curatief behandeld gelokaliseerd prostaatcarcinoom, gastro-intestinale stromale tumor en volledig gereseceerd carcinoma in situ, op welke plaats dan ook.
16. Tryptase <20 behalve bij patiënten met MCL.
17. Gemiddeld QT-interval in rust gecorrigeerd met de formule van Fridericia (QTcF) > 480 ms, een voorgeschiedenis van lang-QT-syndroom of torsade de pointes, of een familiaire voorgeschiedenis van lang-QT-syndroom.
18. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van een aanvalsstoornis (bijv. epilepsie) of heeft anticonvulsiva nodig.
19. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van een cerebrovasculair accident of transiënte ischemische aanvallen binnen 1 jaar voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel.
20. De patiënt heeft een bekend risico op intracraniële bloedingen, zoals een hersenaneurysma of een voorgeschiedenis van subdurale of subarachnoïdale bloedingen.
21. Een primaire hersenmaligniteit of Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n in de hersenen.
22. Klinisch significante, ongecontroleerde cardiovasculaire ziekte, inclusief congestief hartfalen
graad III of IV volgens de classificatie van de New York Heart Association, myocardinfarct
of instabiele angina in de afgelopen 6 maanden, klinisch significante, ongecontroleerde aritmieën, of ongecontroleerde hypertensie.
23. De patiënt is een vrouw die niet postmenopauzaal of chirurgisch steriel is en niet bereid is zich te onthouden van seksuele gemeenschap dan wel zeer effectieve anticonceptie toe te passen tijdens de periode waarin het onderzoeksmiddel wordt toegediend en gedurende ten minste 6 weken na de laatste dosis BLU-263 en ten minste 180 dagen na de laatste dosis of azacitidine OF de patiënt is een man is die niet chirurgisch steriel is en niet bereid is zich te onthouden van seksuele gemeenschap dan wel zeer effectieve anticonceptie toe te passen tijdens de periode waarin het onderzoeksmiddel wordt toegediend en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis BLU-263 of azacitidine.
24. De patiënt is een zwangere vrouw, zoals vastgelegd met een zwangerschapstest ter bepaling van de hoeveelheid bèta humaan choriongonadotrofine (β-hCG) in serum, consistent met een zwangerschap, verkregen binnen 72 uur tot 7 dagen voor de eerste dosis onderzoeksmiddel. Vrouwen met β-hCG-waarden die binnen het bereik voor zwangerschap liggen maar niet zwanger zijn (fout-positieven) kunnen worden ingeschreven met schriftelijke goedkeuring van de opdrachtgever nadat zwangerschap is uitgesloten. Voor vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen (d.w.z. postmenopauzaal gedurende meer dan 1 jaar; bilaterale tubaligatie; bilaterale oophorectomie; hysterectomie) is geen β-hCG-serumzwangerschapstest vereist.
25. De patiënt geeft borstvoeding.
26. Bekende overgevoeligheid voor BLU-263 of een van de bestanddelen ervan (beide behandelgroepen).
27. Elke eerdere of bestaande klinisch significante ziekte, medische toestand, chirurgische voorgeschiedenis, fysieke bevinding of laboratoriumafwijking die, naar de mening van de onderzoeker of opdrachtgever, de veiligheid van de patiënt zou kunnen beïnvloeden; de absorptie, de distributie, het metabolisme of de uitscheiding van het onderzoeksmiddel zou kunnen veranderen; of de beoordeling van de onderzoeksresultaten zou kunnen belemmeren.
28. De patiënt is niet bereid of niet in staat zich te houden aan de geplande bezoeken, het schema voor de toediening van geneesmiddelen, laboratoriumonderzoeken of andere onderzoeksprocedures en -beperkingen.

Behandelgroep 1 (monotherapie):
A1_1. MDS van zeer hoog of hoog risico volgens de definities van de IPSS-R.
A1_2. Een myeloïde AHN met ≥ 10% blasten in BM of perifeer bloed (PB).
A1_3. Bloedplaatjestelling < 50 x 109/l binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel) of heeft in de voorafgaande 14 dagen bloedplaatjestransfusies of trombopoëtine-receptoragonisten (TPO-RA) ontvangen.

Behandelgroep 2 (combinatietherapie):
A2_1. MDS van gemiddeld, laag of zeer laag risico.
A2_2. Bekende overgevoeligheid voor azacitidine of een van de bestanddelen ervan
A2_3. Bloedplaatjestelling < 75 x 109/l binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel) of heeft in de voorafgaande 14 dagen bloedplaatjestransfusies of TPO-RA ontvangen.

Mogelijke bijwerkingen op basis van onderzoeken bij dieren Er is toxiciteitsonderzoek gedaan met BLU-263 bij dieren om te beoordelen wat het algehele mogelijke risico is bij blootstelling van mensen. De bijwerkingen die bij dieren zijn waargenomen, deden zich voor bij doses die hoger waren dan de hoogste dosis die voor dit onderzoek bij mensen is gepland. Wat er bij dieren gebeurt, is niet altijd een voorspelling van wat er zal gebeuren bij mensen die hetzelfde medicijn gebruiken. We houden patiënten tijdens dit klinisch onderzoek steeds in de gaten om te kijken of er veranderingen zijn in hun lichaamsfuncties (bijv. lichaamstemperatuur, hartslag, bloeddruk) en veranderingen in bloedcellen. Op basis van onderzoeken bij dieren zijn andere mogelijke effecten van BLU-263 bij mensen: • Laag aantal rode bloedcellen en witte bloedcellen. • Verlies van cellen in organen die zorgen voor de afweerreactie van uw lichaam (bijv. beenmerg, lymfeklieren, milt enz.). • Effecten op het mannelijk voortplantingssysteem, waaronder krimpen van de testis en de prostaat. • Effecten op het vrouwelijk voortplantingssysteem, waaronder verhoogde slijmproductie in de vagina, bloedingen in de eierstokken en baarmoeder en cysten in de eierstokken. • Bloeding in de hersenen en hypofyse (een klier die een belangrijke rol speelt bij de groei en ontwikkeling en het reguleren van andere klieren). • Toename van de grootte van het hart. • Opeenhoping van een type witte bloedcellen in de longen. • Een kans op abnormale ontwikkeling van het embryo en de foetus als BLU-263 wordt toegediend aan een zwangere vrouw. Bijwerkingen die u kunt krijgen van de testen tijdens het onderzoek U kunt ook last krijgen van bijwerkingen van de testen tijdens het onderzoek, zoals de volgende: • Bloedafname: door een bloedafname kan een blauwe plek ontstaan op de plek waar de naald in de huid gaat. U kunt flauwvallen en in zeldzame gevallen kan een infectie optreden. • Bloeddruk: de bloeddrukband die wordt gebruikt om uw bloeddruk te meten, kan vervelend voelen of een blauwe plek veroorzaken op uw bovenarm. • Hartfilmpje (ecg:) bij het ecg worden er plakkers op de huid gekleefd. De huid kan wat rood worden of geïrriteerd raken als u een reactie krijgt op de gebruikte kleefstof. • CT-, MRI- en DEXA-scans: er is een kleine kans dat u een allergische reactie krijgt op de stof die wordt geïnjecteerd bij het maken van de scan. Deze stof is een soort kleurstof waardoor bepaalde delen van het lichaam tijdens het scanproces beter zichtbaar zijn. Daarnaast is er altijd een klein risico door de blootstelling aan de lage niveaus van röntgenstraling die voor een CT-scan en een DEXA-scan worden gebruikt. Het risico van de röntgenstralen is echter meestal zeer laag in vergelijking met het potentiële nut van de test. • Biopsie (bot en huid): vaak voorkomende bijwerkingen van een biopsie zijn een lichte bloeding op het moment van de ingreep, pijn op de plaats van de biopsie, die behandeld kan worden met normale pijnstillers, en een blauwe plek. In zeldzame gevallen kan er een infectie optreden.

Onderzoeksbehandelingen: In de monotherapiearm moet BLU-263 eenmaal daags worden toegediend gedurende 28 dagen van elke cyclus. In de combinatiearm wordt azacitidine toegediend op D1-7 of D1-5 en D8-9 van elke cyclus van 28 dagen. Afhankelijk van het aantal bloedplaatjes tijdens de eerste 3 cycli kan BLU-263 worden toegediend op D15-28 van elke cyclus van 28 dagen. Vanaf C4 kan als het aantal bloedplaatjes aan het einde van een bepaalde cyclus > 75 x 109/l is BLU-263 continu worden toegediend in volgende cycli. Wekelijkse onderzoeken van de bloedplaatjes en bijbehorende laboratoriumonderzoeken moeten worden uitgevoerd tijdens de eerste en tweede cyclus van continue BLU-263-dosering. BLU-263 moet worden gegeven middels orale toediening met een glas water van 240 ml en met een maaltijd die gebruikelijk is voor de patiënt, en op ongeveer hetzelfde tijdstip elke dag. Patiënten moet worden geïnstrueerd de capsules in hun geheel door te slikken. Het heeft de voorkeur dat het medicijn elke dag ongeveer op hetzelfde tijdstip wordt ingenomen. Als een patiënt overgeeft tijdens of na het innemen van BLU-263, is herdosering niet toegestaan tot de volgende geplande dosis.