BCHILD (ITCC-054/AAML1621)

In deze studie zal gekeken worden naar de veiligheid en tolerabiliteit van Bosutinib in kinderen met CML die resistent of intolerant zijn op tenminste 1 eerder gegeven TKI en in kinderen met nieuw gediagnostiseerde CML in chronische fase (phase 2). Ook zal er in dezelfde patiënten populaties gekeken worden naar de PK van Bosutinib en populatie PK resultaten

In deze studie wordt gestart met 100% van de volwassen dosering als startdosis (geen MTD) en zal met een aangepast design (6+4) zowel de safety als de exposure aan bosutinib bepaald worden. Indien er underexposure wordt gevonden zal er dosis-escalatie plaatsvinden tenzij dat niet kan om veiligheidsredenen. Bij overexposure zal dosis de-escalatie plaatsvinden. Na het vasttellen van de dosering is er een expansiecohort zonder harde statistische hypothese, gebaseerd op feasibility bij deze zeldzame aandoening.

Onderzoeksgebied

therapie, veiligheid, werkzaamheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek

Soort onderzoek

interventie-onderzoek Meer informatie over de term "interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Kinderen met CML (tussen de 1 tm 17 jaar op het moment van het verkrijgen van het informed consent) die resistant (suboptimale response of failure) of intolerant zijn op ten minste 1 eerder gegeven tyrosine kinase inhibitor (TKI) en in de fase 2 zal ook een populatie van kinderen met nieuw gediagnostiseerde CML in chronische fase worden toegelaten, nadat daarvoor al een veilige en aanbevolen dosering is vastgesteld in de fase 1.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Fase 1 (alleen R/I patienten):
1. Cytogenetisch en moleculaire diagnose van Philadelphia chromosoompositieve CML bij initiële CML diagnose of bij screening van deze studie;
2. Resistent of intolerant op ten minste 1 eerder gegeven Tyrosine Kinase Inhibitor;
3. Leeftijd >=1 en <=18 jaar bij verkrijgen van informed consent;
4. Lansky performance status >=50% voor pat?nten <=16jaar of Karnofsky>=50% voor pati?nten >16 jaar;
5. Adequate beenmerg functie;
6. Adequate nierfunctie;
7. Adequate leverfunctie;
8. Hersteld van alle acute toxiciteiten tot graad 0-1 of tot baseline op eerdere therapie muv alopecia;
9. In staat om hele capsules of tabletten in te nemen of gesprenkeld op yoghurt of appelmoes;
10. Negatieve serum/urine zwangerschapstest bij screening;
11. Jongens en meisjes van reproductieve leeftijd moeten effectieve anti-conceptie gebruiken tot ten minste 30 dagen na laatste bosutinib inname;
12. Verkregen geschreven informed consent van ouders/voogden en/of pati?nten (volgens geldende wetgeving en richtlijnen);
13. Kunnen voldoen aan het ziekenhuis bezoekschema, behandeling, lab testen en andere procedures.

Voor fase 2 nieuw gediagnostiseerde patiënten:
Criterium 2 vervangen door: nieuw gediagnostiseerde CP Ph+ CML ≤ 6 maanden (vanaf initiële diagnose) zonder eerdere TKI behandeling (uitgezonderd hydroxyurea en/of anagrelide) voor CML.
Criterium 5 verwijderd.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Fase 1:
1. Primaire diagnose Ph+ ALL;
2. In patiënten met AP/BC CML: leptomeningeale leukemia, gedefinieerd als positieve cytologie bij lumbaal punctie (inclusief CNS2 en CNS3), of klinische tekenen of symptomen aanwezig;
3. Extramedullaire ziekte alleen;
4. Gedocumenteerde geschiedenis van T315I of V299L BCR-ABL1 mutaties;
5. Elke eerdere behandeling met TKI binnen 7 dagen voorafgaande aan deze studie, of elke andere tumor of leukemiebehandeling binnen 14 dagen voorafgaande de studie inclusie;
6. Eerder gegeven groeifactoren of biologische middelen binnen 7 dagen voorafgaande aan deze studie;
7. Concomiterend behandelen met matige of sterke CYP3A inducers/inhibitors binnen 7 dagen voorafgaande start bosutinib en tijdens behandeling;
8. Concomiterend gebruik van protonpomp remmers binnen 7 dagen voorafgaande start bosutinib en tijdens behandeling;
9. Radiotherapie binnen 3 maanden van studieaanvang;
10. Allogene stamcel transplantatie binnen 3 maanden van studieaanvang;
11. Donor lymfocyten infusie binnen 1 maand van studieaanvang;
12. Erfelijke beenmerg falen;
13. Graft vs Host ziekte binnen 60 dagen van studieaanvang;
14. Belangrijke grote chirurgische ingrepen binnen 14 dagen van studieaanvang;
15. Geschiedenis van klinisch significante of ongecontroleerde hartziekte;
16. Verlengde QTc (>450ms, gemiddeld van triplicate ECGs);
17. Noodzaak van medicatie om het QT interval te verlengen;
18. Vrouwen die zwanger zijn en/of borstvoeding geven
19. Ongecorrigeerde hypomagnesia of hyperkalemia als gevolg van mogelijke effecten op het QT interval;
20. Linker ventrikel ejectiefractie<50% of shortening fractie<28%;
21. Recente of voortdurende klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen dat de absorptie van bosutinib kan beïnvloeden;
22. Bewijs van ernstige actieve ongecontroleerde bacteriële, schimmel of virale infectie;
23. Bekende voorgeschiedenis van hepatitis B, hepatitis C, of HIV of aids;
24. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische condities of lab abnormaliteiten die het risico op participatie aan de studie verhogen of kunnen interfereren met de interpretatie van de studieresultaten naar de mening van de onderzoeker.

Voor fase 2 nieuw gediagnostiseerde patiënten:
1. Primaire diagnose Ph+ ALL;
2. Extramedullaire ziekte alleen;
3. Gedocumenteerde geschiedenis van T315I of V299L BCR-ABL1 mutaties;
4. Elke eerdere behandeling met TKI binnen 7 dagen voorafgaande aan deze studie, of elke andere tumor of leukemiebehandeling binnen 14 dagen voorafgaande de studie inclusie;
5. Eerder gegeven groeifactoren of biologische middelen binnen 7 dagen
voorafgaande aan deze studie;
6. Concomiterend behandelen met matige of sterke CYP3A inducers/inhibitors binnen 7 dagen voorafgaande start bosutinib en tijdens behandeling;
7. Concomiterend gebruik van protonpomp remmers binnen 7 dagen voorafgaande start bosutinib en tijdens behandeling;
8. Erfelijke beenmerg falen;
9. Belangrijke grote chirurgische ingrepen binnen 14 dagen van studieaanvang;
10. Geschiedenis van klinisch significante of ongecontroleerde hartziekte;
11. Verlengde QTc (>450ms, gemiddeld van triplicate ECGs);
12. Noodzaak van medicatie om het QT interval te verlengen;
13. Vrouwen die zwanger zijn en/of borstvoeding geven
14. Ongecorrigeerde hypomagnesia of hyperkalemia als gevolg van mogelijke effecten op het QT interval;
15. Linker ventrikel ejectiefractie<50% of shortening fractie<28%;
16. Recente of voortdurende klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen dat de absorptie van bosutinib kan be?nvloeden;
17. Bewijs van ernstige actieve ongecontroleerde bacteriële, schimmel of virale infectie;
18. Bekende voorgeschiedenis van hepatitis B, hepatitis C, of HIV of aids;
19. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische condities of lab abnormaliteiten die het risico op participatie aan de studie verhogen of kunnen interfereren met de interpretatie van de studieresultaten naar de mening van de onderzoeker.

De belasting is acceptabel omdat de behandeling anders gedaan zou worden met een andere 2e generatie TKI waarbij dezelfde response parameters en onderzoeken gepland zouden staan, wellicht iets minder frequent (bv groei evaluatie maar 1x per jaar). Ook de PK bloed-afnames zijn een extra belasting. Het risico komt met name voort uit de eventuele (nog onbekende) bijwerkingen van bosutinib wat in deze populatie nog niet bestudeerd is. Overigens wordt op basis van pre-klinisch onderzoek een andere bijwerkingen profiel verwacht: namelijk minder groeiproblemen, en minder spier- en gewrichtstoxiciteit, maar meer GI-toxiciteit. Bosutinib is wel geregistreerd voor volwassenen dus er is al veel over het middel bekend.

Eenmaal daags orale inname van bosutinib tot een maximum van 4.5 jaar