Bimiralisib in Cutaneous T-cell Lymphoma

Gezonde vrijwilligers-cohort 1 Primaire doelen • Karakteriseren van de lokale verdraagbaarheid van lokale bimiralisib na 21 dagen • Karakteriseren van de systemische PK van topische bimiralisib na 21 dagen Secundaire doelstelling • Karakteriseren van de veiligheid van lokale bimiralisib na 21 dagen Verkennende doelstellingen • Bimiralisib huidconcentraties (via huidbiopsie) • Veranderingen in bimiralisib en / of met placebo behandelde huid zoals gemeten met verschillende beeldvormingsmodaliteiten. MF-patiënten cohort 2 Hoofddoel • Om het effect van bimiralisib versus placebo te evalueren na 6 weken behandeling op geselecteerde doelwitlaesies Secundaire doelstellingen • Karakteriseren van lokale verdraagbaarheid, veiligheid en systemische blootstelling van lokale bimiralisib aan doelwit-MF-laesies. • Karakteriseren van andere parameters voor de werkzaamheid van lokale bimiralisib op doelwitlaesies. Verkennende doelstellingen • Het effect van topische bimiralisib op relevante weefsel- en plasma biomarkers met verschillende methoden onderzoeken • Om de concentraties van bimiralisib-huid aan het einde van de behandeling te onderzoeken. • Om het effect van bimiralisib na 12 weken behandeling te onderzoeken

De studie bestaat uit twee (2) cohorten, gescheiden door een data monitoring committee (DMC) beoordeling van de beschikbare gegevens van Cohort 1. Cohort 1 zal zes (6) gezonde vrijwilligers bevatten met een behandelingsduur van 21 opeenvolgende dagen. Cohort 2 zal 18 patiënten bevatten met MF-stadia 1A / 1B, gerandomiseerd 1: 1 op twee behandelingsarmen (bimiralisib of Placebo Meer informatie over de term "Placebo" In klinische onderzoeken is een placebo een geneesmiddel zonder werkzame bestanddelen. Placebo's hebben geen bekende medische effecten. Het 'placebo-effect' is een gunstig effect of bijwerking ervaren door patiënten die een placebo innemen ondanks het feit dat het geen geneesmiddel betreft. ). Elke patiënt zal gedurende zes (6) weken worden behandeld (hoofdbehandelingsfase). Gezonde vrijwilligers: Cohort 1 Zes (6) gezonde vrijwilligers zullen gelijktijdig worden behandeld met bimiralisib en Placebo Meer informatie over de term "Placebo" In klinische onderzoeken is een placebo een geneesmiddel zonder werkzame bestanddelen. Placebo's hebben geen bekende medische effecten. Het 'placebo-effect' is een gunstig effect of bijwerking ervaren door patiënten die een placebo innemen ondanks het feit dat het geen geneesmiddel betreft. , aangebracht op twee (2) onafhankelijke huidgebieden gedurende 21 opeenvolgende dagen: • eenmaal daags (QD) voertuig op 100 cm2, • eenmaal daags (QD) bimiralisib 2,0% op 400 cm2, gevolgd door een follow-up van 2 weken voor de veiligheid. De eerste gezonde dosering voor vrijwilligers zal in de eerste 4 dagen (3 nachten) intern plaatsvinden om een ​​goed gecontroleerde start te maken. Gedurende de rest van de behandelingsperiode zullen proefpersonen de eenheid dagelijks bezoeken voor de toepassing van de onderzoeksbehandeling (door stafpersoneel) en om de veiligheid en lokale verdraagbaarheid te controleren. MF-patiënten: Cohort 2 Na een wash-out van een lokale behandeling van ten minste twee weken en elke systemische behandeling van ten minste 4 weken, zal elke patiënt gedurende zes weken (dwz de hoofdbehandelingsperiode) worden behandeld met bimiralisib of Placebo Meer informatie over de term "Placebo" In klinische onderzoeken is een placebo een geneesmiddel zonder werkzame bestanddelen. Placebo's hebben geen bekende medische effecten. Het 'placebo-effect' is een gunstig effect of bijwerking ervaren door patiënten die een placebo innemen ondanks het feit dat het geen geneesmiddel betreft. op één of meer (maximaal drie weken). ) doelwitlaesie (s) met een totaal (gecombineerd) gebied van minimaal 150 cm2 en maximaal 200 cm2. Dit zal de basis zijn voor de primaire analyse.

Onderzoeksgebied

Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Cohort 1: zes gezonde vrijwilligers • Cohort 2: 18 evalueerbare patiënten met MF stadium 1A / 1B.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Gezonde vrijwilligers kunnen in de studie worden opgenomen als ze aan alle onderstaande Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. voldoen:
1. Mannen ≥ 18 jaar oud
2. Fitzpatrick huidtype I, II, III of IV
3. Geen klinisch significante huidziekte in de behandelingszone (s) en geen hypertrofische littekens
4. Bereid en in staat om actuele behandeling in het behandelingsgebied niet toe te passen (2 weken)
5. De proefpersonen moeten het onderzoekskarakter van deze studie begrijpen en een onafhankelijk door de ethiekcommissie goedgekeurd schriftelijk informed consent-formulier ondertekenen voorafgaand aan een studie-gerelateerde procedure.
6. Bereid om te voldoen aan alle onderzoeksvereisten.
7. Vruchtbare proefpersonen moeten ermee akkoord gaan om dubbele anticonceptie te gebruiken bij screening tot 90 dagen na stopzetting van de onderzoeksbehandeling en geen spermadonatie te doen.

Patiënten kunnen in het onderzoek worden opgenomen als ze voldoen aan alle onderstaande Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. :
1. Mannen of vrouwen ≥ 18 jaar oud
2. Bevestigde diagnose van CTCL (MF): MF-fase 1A of 1B (maximum T2N0M0B1) volgens gewijzigde ISCL / EORTC-herzieningen (Olsen-2011):
een. Bevestigde histopathologische diagnose van huidbiopsie die representatief is voor de huidige ziekte door patholoog met expertise in cutaan lymfoom. De datum van biopsie moet binnen de laatste 5 jaar liggen. Als de diagnose niet wordt bevestigd door lichtmicroscopisch onderzoek, moeten ISCL-diagnostische criteria worden gebruikt.
3. Ten minste 1, 2 of maximaal 3 doelwitlaesies met een (gecombineerde) totale grootte van ten minste 150 cm2
4. Bereid en in staat om elke eerdere lokale behandeling (minimaal 2 weken) en elke systemische behandeling (ten minste 4 weken) voorafgaand aan de eerste toediening van lokale bimiralisib te verwijderen.
5. Anders gezond, d.w.z. afwezigheid van een klinisch significante of onstabiele ziekte, met een aanvaardbare orgaanfunctie met laboratoriumwaarden binnen normaal bereik of zoals hieronder gespecificeerd:
een. eGFR (mCockcroft-Gault)> 30 ml / min.
b. AST en ALT <= 2,5 x ULN
c. Totaal bilirubine <= 1,5x ULN (behalve patiënten met het Gilbert-syndroom, die mogelijk totaal bilirubine <= 3x ULN hebben)
d. Bloedplaatjestelling> = 100'000 / mm3
e. WBC-telling> = 3.000 / mm3
f. ANC-telling> = 3.000 / mm3
g. Bloedglucose vasten <= 125 mg / dL
6. De patiënt moet het onderzoekskarakter van deze studie begrijpen en een onafhankelijke ethische commissie / goedgekeurd schriftelijke Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. sformulier voorafgaand aan een studie-gerelateerde procedure ondertekenen.
7. Bereid om te voldoen aan alle onderzoeksvereisten.
8. Vruchtbare patiënten moeten afspreken om dubbele anticonceptie te gebruiken na screening tot 90 dagen na stopzetting van de onderzoeksbehandeling.
9. Vrouwen die een menstruatiecyclus hadden binnen 2 jaar voor de keuring, moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij de keuring en een negatieve urinezwangerschapstest bij hun eerste dosering.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Gezonde vrijwilligers worden uitgesloten van het onderzoek als ze voldoen aan een van de onderstaande Uitsluitingscriteria Meer informatie over de term "Uitsluitingscriteria" Uitsluitingscriteria of exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. :
1. Bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van bimiralisib gel.
2. Bewijs van een klinisch significante actieve of onstabiele chronische ziekte of aandoening die de werking van het onderzoek zou kunnen verstoren of waarvoor de behandeling zou kunnen interfereren, of die een onaanvaardbaar risico voor het subject zou vormen naar de mening van de arts. onderzoeker (na een gedetailleerde medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies (systolische en diastolische bloeddruk, polsfrequentie, lichaamstemperatuur) en 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) bij screening of pre-dosis). Kleine afwijkingen van het normale bereik kunnen worden geaccepteerd als de Onderzoeker van oordeel is dat deze niet klinisch relevant is.
3. Klinisch significante afwijkingen, zoals beoordeeld door de onderzoeker, in laboratoriumtestresultaten (inclusief lever- en nierpanelen, volledig bloedbeeld, chemiepanel en urineonderzoek) bij screening of vóór de dosering. In het geval van onzekere of twijfelachtige resultaten, kunnen tests die worden uitgevoerd tijdens screening worden herhaald vóór Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. om de geschiktheid te bevestigen of worden beoordeeld als klinisch irrelevant voor gezonde proefpersonen;
4. Positief hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg), hepatitis-C-antilichaam (HCV Ab) of humaan immunodeficiëntievirus-antilichaam (HIV Ab) bij screening of een andere bekende infectie die antibiotische therapie vereist in de laatste drie maanden voorafgaand aan het onderzoek.
5. Deelname aan een onderzoek naar onderzoek naar geneesmiddelen of hulpmiddelen binnen 3 maanden voorafgaand aan screening of meer dan 4 keer in het afgelopen jaar;
6. Donatie van bloed of bloedverlies van> 500 ml binnen 3 maanden voorafgaand aan screening of donatie van plasma binnen 14 dagen
7. Elke voorwaarde die naar de mening van de onderzoeker de studie of het welzijn van het onderwerp zou compliceren of compromitterenPatiënten worden uitgesloten van het onderzoek als ze voldoen aan een van de onderstaande Uitsluitingscriteria Meer informatie over de term "Uitsluitingscriteria" Uitsluitingscriteria of exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. :
1. Bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van bimiralisib gel.
2. Patiënten die een systemische behandeling ondergaan (of zullen vereisen) om hun ziekte (MF) tijdens het onderzoek te behandelen.
3. Gelijktijdige ernstige en / of ongecontroleerde medische aandoeningen die, naar mening van de onderzoeker, een contra-indicatie zouden vormen voor de deelname van de patiënt aan het klinische onderzoek of gelijktijdige huidgerichte of systemische therapie vereisen (bijv. Actieve of ongecontroleerde ernstige infectie, chronische actieve hepatitis, immuniteitsproblemen acute of chronische pancreatitis, ongecontroleerde hoge bloeddruk, interstitiële longziekte, etc.).
4. Heeft andere actieve maligniteiten die systemische behandeling vereisen.
5. Heeft een bekende voorgeschiedenis van HIV-infectie of hepatitis (testen niet verplicht).
6. Zwangere of zogende (zogende) vrouwen.
7. Heeft een bekende geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik in het afgelopen jaar.

De dosisverantwoording voor de first-on-human lokale bimiralisib-dosis houdt rekening met het veiligheidsprofiel van orale bimiralisib bij meer dan 230 patiënten en richt zich daarom (1) op de detectie en preventie van sterke huidreacties, en (2) het houden van systemische blootstelling om bimiralisib zo laag mogelijk te houden om het risico op systemische bijwerkingen tot een minimum te beperken. Er is geen voordeel voorzien voor de gezonde vrijwilligers. Voor MF-patiënten kan behandeling met bimiralisib leiden tot klinisch voordeel van de behandelde (doel) laesies. Er wordt geen klinisch voordeel verwacht voor de niet-doelwitlaesies. Na orale toediening van bimiralisib bij patiënten met verschillende oncologische ziekten zijn de volgende bijwerkingen waargenomen, die worden beschouwd als gerelateerd aan systemische blootstelling aan bimiralisib: bloedarmoede, afgenomen lichaamsgewicht, depressie, vermoeidheid, gastro-intestinale tekenen en symptomen, toenames in ALT en AST, pneumonitis, hyperglycemie, neutropenie, pruritus en uitslag. Zoals beschreven in de dosisverantwoording, wordt niet verwacht dat de geselecteerde doses voor alle deelnemers aan het huidige onderzoek resulteren in systemische blootstelling aan bimiralisib-concentraties die hoog genoeg zouden zijn om de hierboven beschreven nadelige gebeurtenissen op te wekken. Op dit moment is het onbekend wat het werkingsmechanisme is voor orale bimiralisib om de bovengenoemde huidreacties te veroorzaken. Na topische toediening in minivarkens werden erythema en oedeem waargenomen na langere (> 23 dagen) behandeling met hogere dosisconcentraties (3,0% en hoger) van lokale bimiralisib-gel. Daarom kan niet worden uitgesloten dat lokale tolerantieproblemen kunnen optreden bij mensen met een behandeling met vergelijkbare dosisconcentraties die langer duren dan vier weken, vandaar dat het primaire Eindpunt Meer informatie over de term "Eindpunt" Het eindpunt van een klinisch onderzoek is een vooraf gedefinieerde gebeurtenis, bijvoorbeeld het optreden van een ziekte of een symptoom, of een specifieke laboratoriumuitslag. Zodra iemand het eindpunt bereikt, wordt hij/zij doorgaans uitgesloten van verder onderzoek in de studie. Eindpunten kunnen hard (objectief) of zacht (subjectief) zijn. In sommige gevallen kunnen ze worden vervangen door surrogaateindpunten. De eindpunten die in een onderzoek worden gebruikt, moeten worden gedefinieerd en gedocumenteerd als onderdeel van het onderzoeksprotocol. van het gezonde vrijwilliger cohort (cohort 1) de evaluatie is van het doelgebied voor gevallen van erytheem of een andere lokale huid. reacties. Als dit soort gebeurtenissen optreedt, vereist het protocol specifiek dat de patiënt het toedienen van de dosis onderbreekt totdat de gebeurtenis volledig is verdwenen of ten minste in ernst is verminderd tot graad 1. Kennisniveau over het werkingsmechanisme Het medicijn bimiralisib remt de PI3K / mTOR-route. Deze route speelt een belangrijke rol in verschillende fysiologische processen, waaronder - maar niet beperkt tot - glucosemetabolisme en immuunrespons. Dit pad is een alomtegenwoordige route.

Topische bimiralisib / Placebo Meer informatie over de term "Placebo" In klinische onderzoeken is een placebo een geneesmiddel zonder werkzame bestanddelen. Placebo's hebben geen bekende medische effecten. Het 'placebo-effect' is een gunstig effect of bijwerking ervaren door patiënten die een placebo innemen ondanks het feit dat het geen geneesmiddel betreft. is een niet-waterige gel om toe te dienen aan doelwitlaesie (s) van maximaal 400 cm2 (bij gezonde vrijwilligers) of tot 200 cm2 (bij MF-patiënten) in de volgende dosisniveaus: • Placebo Meer informatie over de term "Placebo" In klinische onderzoeken is een placebo een geneesmiddel zonder werkzame bestanddelen. Placebo's hebben geen bekende medische effecten. Het 'placebo-effect' is een gunstig effect of bijwerking ervaren door patiënten die een placebo innemen ondanks het feit dat het geen geneesmiddel betreft. • bimiralisib 2,0% QWK • bimiralisib 2,0% BIWK • bimiralisib 2,0% QD Patiënten mogen niet-doelwitlaesies zo vaak als zij willen behandelen met een bij het CHDR verkrijgbare neutrale verzachtende zalf, wat niet als IMP wordt beschouwd.