BNT141-01

Primaire doelstellingen Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van BNT141 bij verschillende dosisniveaus. Bepalen van de maximaal verdragen dosis (MTD) of maximaal toegediende dosis (MAD) / aanbevolen fase II-dosis (RP2D) van BNT141 op basis van het optreden van dosisbeperkende toxiciteiten (DLT’s) aan de hand van de volgende definities: • De MTD zal worden gedefinieerd als de hoogste verdragen dosis, waarbij minder dan een derde van de patiënten een DLT ondervindt. • De MAD wordt gedefinieerd als de hoogste toegediende dosis, waarbij alle dosisniveaus tijdens de dosisescalatie werden verdragen. • De RP2D zal worden vastgesteld op basis van een geïntegreerde evaluatie van de gegevens betreffende de veiligheid, de verdraagbaarheid, het klinisch nut, de farmacokinetiek (PK) en de farmacodynamiek (PD), voor alle geteste dosisniveaus. Secundaire doelstellingen Karakteriseren van het PK-profiel van het door BNT141 gecodeerde eiwit RiboMab01. Evalueren van de antitumoractiviteit van BNT141 volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1. Verkennende doelstellingen Evalueren van de werkzaamheid van BNT141. Bepalen van het Claudin 18.2 (CLDN18.2)-expressieniveau als potentiële biomarker om de klinische respons op BNT141 te voorspellen. Beoordelen van potentiële PD-biomarkers van BNT141. Evalueren van de immunogeniteit van BNT141. Beoordelen van andere verkennende markers die in het onderzoek kunnen worden verzameld om de behandeling met BNT141 beter te begrijpen.

This trial is an open-label, multi-site, Phase I/Iia dose escalation, safety, and PK trial of BNT141 followed by expansion cohorts in patients with CLDN18.2-positive tumors. CLDN18.2 positivity will be determined by a central laboratory during the pre-screening phase using a validated immunohistochemistry assay, and is defined as moderate-tostrong CLDN18.2 expression. The trial design consists of three parts. Zie sectie 4 van het protocol.

Onderzoekspopulatie

Een maximum van ongeveer 48 op DLT-evalueerbare patiënten zal worden toegelaten voor onderzoeksbehandeling in elk van de delen 1A en 1B van het onderzoek, afhankelijk van de DLT's die zich kunnen voordoen. Niet op DLT-evalueerbare patiënten zullen worden vervangen. Nadat de MTD is bereikt, zullen maximaal 10 bijkomende patiënten met pancreas- en galwegcarcinoom die CLDN18.2 tot expressie brengen worden toegelaten op het MTD-niveau in deel 1A en maximaal 10 bijkomende patiënten met pancreasadenocarcinoom en cholangiocarcinoom die CLDN18.2 tot expressie brengen in deel 1B, om bijkomende gegevens te verkrijgen over de veiligheid, PK en PD. De steekproefgrootte en de opzet in deel 2 zullen nader worden bepaald na zorgvuldige evaluatie van alle beschikbare gegevens over de veiligheid, PK en PD, en werkzaamheid die in deel 1A en 1B door de SRC zijn gegenereerd, en zullen nader worden gedefinieerd via een wijziging.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Voor alle delen:
• Metastatische of niet-resectabele solide tumor.
• Histologische of cytologische documentatie van een solide tumor via een pathologieverslag.
• CLDN18.2-positief tumormonster gedefinieerd als matige tot sterke CLDN18.2-eiwitexpressie gedefinieerd als intermediaire (2+) tot sterke (3+) kleuringintensiteit in ≥ 50% van de tumorcellen als beoordeeld door centraal onderzoek met behulp van een door de CLIA gevalideerde immunohistochemietest in in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) neoplastische weefsels. Nieuwe biopten en gearchiveerde biopten zijn toegestaan. Botbiopten zijn niet toegestaan. Cytologiemonsters (met inbegrip van aspiraten met fijne naalden) worden niet aanvaard voor CLDN18.2-onderzoek. Indien gearchiveerde weefselmonsters van verschillende tijdstippen beschikbaar zijn, verdient het meest recente monster de voorkeur. Patiënten met een lager expressieniveau of met CLDN18.2-negatieve kankers komen niet in aanmerking.
Onderzoeksdeel-specifieke Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. :
• Voor deel 1A: Patiënten met solide tumoren waarvoor geen standaardtherapie beschikbaar is en die waarschijnlijk klinisch nut oplevert, of de patiënt is geen kandidaat voor een dergelijke beschikbare therapie. Patiënten moeten alle beschikbare standaardtherapieën hebben gekregen en vóór toelating ten minste eerstelijns-SOC heeft gefaald. Meetbare of evalueerbare ziekte volgens RECIST 1.1. In aanmerking komend Meer informatie over de term "In aanmerking komend" In aanmerking komen met betrekking tot de ontwikkeling van geneesmiddelen verwijst doorgaans naar de eisen waaraan deelnemers moeten voldoen om te kunnen worden geselecteerd voor deelname aan een klinisch onderzoek. De eisen (criteria) omvatten vaak niet alleen elementen die deelname toestaan (inclusiecriteria) maar ook bijzonderheden die voorkomen dat iemand deelneemt (exclusiecriteria). e tumortypes zijn maagkanker, maag-slokdarmovergangscarcinoom (GEJ)- en adenocarcinoom van de slokdarm, pancreas-, galwegcarcinoom (cholangiocarcinoom en galblaaskanker) en mucineus ovariumcarcinoom. Daarnaast kunnen patiënten met specifieke tumoren (waaronder colorectaal carcinoom, niet-kleincellige longkanker, gastrisch subtype van endocervicaal adenocarcinoom) waarvoor wetenschappelijk bewijs bestaat dat het CLDN18.2 verhoogd zou kunnen zijn, worden getest op CLDN18.2-expressie.
• Voor deel 1B: Patiënten met gevorderd pancreasadenocarcinoom of cholangiocarcinoom die in aanmerking komen voor behandeling met nab-paclitaxel en gemcitabine. Meetbare of evalueerbare ziekte volgens RECIST 1.1.
• Voor deel 2 (Uitbreiding):
 Cohort 1 - Pancreasadenocarcinoom: pancreasadenocarcinoom dat in aanmerking komt voor behandeling met nab-paclitaxel en gemcitabine. Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1.
− Cohort 2 - Cholangiocarcinoom: cholangiocarcinoom dat in aanmerking komt voor behandeling met nab-paclitaxel en gemcitabine. Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Patiënten die aan ten minste één van de volgende Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. voldoen, komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek:
• Radiotherapie, chemotherapie of moleculair gerichte middelen krijgen binnen 3 weken of 5 halfwaardetijden (naargelang welke periode het langst is) na het begin van het onderzoekbehandeling; immunotherapie / monoklonale antilichamen binnen 3 weken na het begin van de onderzoekbehandeling (met uitzondering van BNT141); nitroso-ureumverbindingen, antilichaam-geneesmiddelconjugaten of radioactieve isotopen binnen 6 weken na het begin van de onderzoekbehandeling. Palliatieve radiotherapie is toegestaan.
• Krijgt gelijktijdig systemische (orale of intraveneuze [i.v.]) steroïdentherapie > 10 mg prednison per dag of het equivalent daarvan voor een onderliggende aandoening. Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline, of fysiologische corticosteroïdenvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
• Zware operatie binnen 4 weken voor de eerste dosis BNT141.
• Eerdere behandeling met een op CLDN18.2 gericht mAb anders dan BNT141.
• Lopende of actieve infectie die i.v. behandeling vereist met een anti-infectiebehandeling die minder dan 2 weken voor de eerste dosis BNT141 is toegediend.
• Bijwerkingen van eerdere therapie of procedures voor een medische aandoening die niet hersteld zijn tot graad ≤ 1 van National Cancer Institute Common Terminology Criteria for AEs (NCI-CTCAE) v.5, met uitzondering van anorexia, vermoeidheid, hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie en perifere neuropathie, die hersteld moeten zijn tot ≤ graad 2. Alopecia van elke graad is toegestaan.
• Huidige aanwijzingen voor nieuwe of groeiende hersen- of leptomeningeale Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n tijdens de screening. Patiënten met bekende hersen- of leptomeningeale Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n kunnen in aanmerking komen indien zij:
 Radiotherapie, een operatie of stereotactische operatie voor de hersenen of leptomeningeale Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n hebben gekregen.
− Geen neurologische symptomen (met uitzondering van neuropatie van graad ≤ 2).
− Stabiele hersen- of leptomeningeale ziekte op de CT- of MRI-scan binnen 4 weken voor ondertekening van het toestemmingsformulier.
− Geen acute corticosteroïdentherapie of steroïdenafbouw ondergaan.

Het onderzoek wordt als voltooid beschouwd wanneer alle patiënten ten minste 12 maanden follow-up van de overleving hebben gehad of hun toestemming hebben ingetrokken of zijn overleden of als de opdrachtgever het onderzoek stopzet. De maximale duur van het onderzoek bedraagt echter 3 jaar na de eerste behandeling van de laatste proefpersoon in het onderzoek. Raadpleeg het schema van activiteiten in het protocol voor meer informatie.

• The trial design consists of three parts:Deel 1A is een dosisescalatie van BNT141 als monotherapie bij patiënten met niet-resectabele of metastatische CLDN18.2-positieve solide tumoren waarvoor geen standaardtherapie beschikbaar is en die waarschijnlijk klinisch nut oplevert, of de patiënt is geen kandidaat voor een dergelijke beschikbare therapie. Patiënten moeten alle beschikbare standaardtherapieën hebben gekregen en bij wie vóór toelating ten minste eerstelijnsstandaardtherapie (SOC) heeft gefaald. De dosis van BNT141 zal worden verhoogd totdat de MTD en/of RP2D van BNT141 als monotherapie zijn vastgesteld. In aanmerking komend Meer informatie over de term "In aanmerking komend" In aanmerking komen met betrekking tot de ontwikkeling van geneesmiddelen verwijst doorgaans naar de eisen waaraan deelnemers moeten voldoen om te kunnen worden geselecteerd voor deelname aan een klinisch onderzoek. De eisen (criteria) omvatten vaak niet alleen elementen die deelname toestaan (inclusiecriteria) maar ook bijzonderheden die voorkomen dat iemand deelneemt (exclusiecriteria). e tumortypes zijn maagkanker, maag-slokdarmovergangscarcinoom (GEJ)- en adenocarcinoom van de slokdarm, pancreas-, galwegcarcinoom (cholangiocarcinoom en galblaaskanker) en mucineus ovariumcarcinoom. Daarnaast kunnen patiënten met specifieke tumoren (waaronder colorectaal carcinoom, niet-kleincellige longkanker, gastrisch subtype van endocervicaal adenocarcinoom) waarvoor wetenschappelijk bewijs bestaat dat het CLDN18.2 verhoogd zou kunnen zijn, worden getest op CLDN18.2-expressie. • Deel 1B is een dosisescalatie van BNT141 in combinatie met nab-paclitaxel en gemcitabine bij patiënten met gevorderd niet-resectabel of metastatisch CLDN18.2-positief pancreasadenocarcinoom of cholangiocarcinoom die in aanmerking komen voor behandeling met nab-paclitaxel en gemcitabine. Deel 1B is bedoeld om de MTD en/of RP2D van de combinatie te bepalen. • Deel 2 (uitbreiding) bestaat uit de volgende vooraf gedefinieerde uitbreidingscohorten: − CLDN18.2-positief niet-resectabel lokaal gevorderd of metastatisch pancreasadenocarcinoom dat in aanmerking komt voor behandeling met nab-paclitaxel en gemcitabine. − CLDN18.2-positief niet-resectabel lokaal gevorderd of metastatisch cholangiocarcinoom dat in aanmerking komt voor behandeling met nab-paclitaxel en gemcitabine. Deel 2 zal nader worden gedefinieerd via een wijziging na zorgvuldige evaluatie van alle beschikbare gegevens over veiligheid, PK en PD, en werkzaamheid die in deel 1A en 1B zijn gegenereerd door de veiligheidsbeoordelingscommissie (Safety Review Committee, SRC).