BNT211-01 (4781/0008)

Primair - Bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid van CLDN6-CAR-T met/zonder CLDN6-RNA-LPX - Bepalen van de MTD (maximum tolerated dose)/RP2D van IMP's op basis van het optreden van DLT's aan de hand van de volgende definities: o MTD wordt gedefinieerd als de hoogste verdragen dosis CLDN6CAR-T met/zonder CLDN6-RNA-LPX waarbij minder dan 33% van patiënten een DLT ondervindt o RP2D van CLDN6-CAR-T met/zonder CLDN6-RNA-LPX op basis van de geïntegreerde evaluatie van veiligheids- en andere gegevens voor alle geteste dosisniveaus Langetermijnfollow-up – primair - Bepalen van de veiligheid op lange termijn van CLDN6-CAR-T met/zonder CLDN6-RNA-LPX - Bepalen van de kans op vertraagde gerelateerde AE's na de toediening van CLDN6CAR-T met/zonder RNA-LPX

(Dit is een samenvatting; zie rubriek 4 van het protocol voor meer informatie.) Dit is een primaire humane, multicentrale, open-label klinische fase 1/2a-studie met dosisescalatie en uitbreidingscohorten, om CLDN6 CAR-T met of zonder het CLDN6 RNA-LPX-vaccin te evalueren bij patiënten met CLDN6-positieve, gerecidiveerde of refractair gevorderde solide tumoren. Het onderzoek bestaat uit drie delen: 1. Deel 1 is een CLDN6-CAR-T-dosisescalatie bij patiënten met lymfodepletie totdat de maximale verdraagbare dosis en/of de aanbevolen fase 2-dosis van CLDN6-CAR-T als monotherapie gedefinieerd zijn. 2. Deel 2 is een vaccin-gemoduleerde dosisescalatie tot de maximale verdraagbare dosis en/of de aanbevolen fase 2-dosis van CLDN6-CAR-T + CLDN6-RNA-LPX gedefinieerd zijn. Als bij een bepaald dosisniveau bevredigende expansie en persistentie worden gezien, kunnen cohorten waarin vaccin-gemoduleerde CLDN6-CAR-T zonder CLDN6-RNA-LPX wordt getest, ook worden geactiveerd. Alle beslissingen met betrekking tot het openen van de lymfodepletievrije cohorten zullen worden genomen door de veiligheidsbeoordelingscommissie. 3. In deel 3, wanneer de aanbevolen fase 2-dosis CLDN6-CAR-T met/zonder CLDN6-RNA-LPX is vastgesteld en goedgekeurd door de veiligheidsbeoordelingscommissie, worden vooraf gedefinieerde uitbreidingscohorten geactiveerd. Aanvullende cohorten kunnen worden geïmplementeerd door een protocolwijziging.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Volwassen patiënten met histologisch bevestigde CLDN6-positieve solide tumor die geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd of niet-reseceerbaar is, en voor wie geen standaardbehandeling beschikbaar is waarbij de patiënt waarschijnlijk baat zal hebben, of een patiënt die geen kandidaat is voor een dergelijke behandeling (deel 1 en 2). Alleen voor deel 3: Histologisch of cytologisch bevestigde testikeltumor van om het even welk histologisch subtype, die gerecidiveerd is en/of refractair is voor standaardbehandeling.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Voor deel 1, 2 en 3:
- Elke patiënt die tot de klinische studie wordt toegelaten moet een CLDN6-positieve tumor hebben, ongeacht de tumorhistologie, gedefinieerd als ≥ 50% van de tumorcellen met ≥ 2+ CLDN6-eiwitexpressie met behulp van een semikwantitatieve IHC-assay (immunohistochemie) voor specifieke detectie van CLDN6-eiwitexpressie in met formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde neoplastische weefsels.
- Moet meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1 (behalve voor kiemceltumoren).
- Kiemcelkankerpatiënten zonder initieel meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 en evalueerbaar door kankerantigeen (CA) -125, alfafetoproteïne (AFP) of hCG [indien van toepassing] komen in aanmerking voor de studie.).

Voor deel 1 en 2: - Moet een histologisch bevestigde solide tumor hebben die geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd of niet-reseceerbaar is en waarvoor geen standaardbehandeling beschikbaar is waarbij de patiënt waarschijnlijk baat zal hebben, of een patiënt die geen kandidaat is voor een dergelijke behandeling. Alleen voor deel 3: Cohort 1: Testikelkanker - Histologisch of cytologisch bevestigde testikeltumor van om het even welk histologisch subtype, die gerecidiveerd is en/of refractair is voor de standaardbehandeling. Er geldt geen beperking voor het aantal eerdere behandelingsregimes

Cohort 2: Ovariumcarcinoom - Histologisch of cytologisch bevestigd ovariumcarcinoom van om het even welk histologisch type, waaronder primaire buikvlies- of eileidertumor, dat resistent is tegen een behandeling met platinum-gebaseerde chemotherapie. Hiervoor is geen standaardbehandeling beschikbaar is waarbij de patiënt waarschijnlijk baat zal hebben, of ze zijn geen kandidaat voor een dergelijke behandeling. Er geldt geen beperking voor het aantal eerdere behandelingsregimes. - Patiënten zonder initiële meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 die evalueerbaar zijn door kankerantigen (CA)-125 komen in aanmerking voor studiedeelname, en de tumorrespons zal worden bepaald aan de hand van de criteria van de Gynaecologic Cancer Intergroup voor evaluatie van de beste totale respons bij patiënten zonder initiële meetbare ziekte en evalueerbaar aan de hand van CA-125.

Cohort 3: Maagkanker - Histologisch of cytologisch bevestigde inoperabele of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde maagkanker waarvoor de standaardbehandeling, zoals op platinum, fluoropyrimidine of taxaan gebaseerde chemotherapie, niet succesvol was of niet werd verdragen. Een patiënt met HER2-positieve (humane epidermale-groeifactorreceptor 2) maagkanker moet een op HER2 gerichte behandeling hebben gehad die niet succesvol was of niet werd verdragen. Er geldt geen beperking voor het aantal eerdere behandelingsregimes.

Cohort 4: Uteruscarcinoom - Histologisch of cytologisch bevestigd uteruscarcinoom van om het even welk histologisch type, dat resistent is tegen een behandeling met platinum-gebaseerde chemotherapie, of waarvoor geen standaardbehandeling beschikbaar is waarbij de patiënt waarschijnlijk baat zal hebben, of de patiënt is geen kandidaat voor een dergelijke behandeling. Er geldt geen beperking voor het aantal eerdere behandelingsregimes.

Cohort 5: NSCLC - Histologische of cytologische diagnose van geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde squameuze of niet-squameuze NSCLC en moet progressie hebben vertoond op de standaardbehandeling, zoals platinum-gebaseerde chemotherapie en/of checkpointremmertherapie. Patiënten met mutaties van EGFR (epidermale groeifactorreceptor), ALK (anaplastische lymfoomkinase), receptortyrosinekinase die wordt gecodeerd door het gen ROS-1 (ROS-1) of mutaties in het menselijke gen dat codeert voor proto-oncogen B-Raf (BRAF), moeten progressie hebben vertoond op standaardbehandelingsopties, zoals op EGFR, ALK, ROS-1 en BRAF gerichte behandelingen. Er geldt geen beperking voor het aantal eerdere behandelingsregimes.

Cohort 6: Niet anderszins gespecificeerde tumoren, waaronder zeldzame tumoren en kankers van onbekende primaire herkomst - gevorderde of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde kanker die voldoet aan andere insluitingscriteria en waarvoor geen standaardbehandeling beschikbaar is waarbij de patiënt waarschijnlijk baat zal hebben, of een patiënt die geen kandidaat is voor een dergelijke beschikbare behandeling. Er geldt geen beperking voor het aantal eerdere behandelingsregimes.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

- Heeft eerdere CAR-T-celtherapie gehad.
- Heeft binnen 6 weken vóór het begin van LD een vaccinatie met levend virus gehad.
- Krijgt gelijktijdige systemische (oraal of intraveneus [i.v.]) behandeling met steroïden > 10 mg prednisolon per dag, of equivalent, voor een onderliggende aandoening.
- Huidige aanwijzingen tijdens de screening voor nieuwe of groeiende Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n in de hersenen of het ruggenmerg. Patiënten met bekende Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n in de hersenen of het ruggenmerg kunnen in aanmerking komen als ze:
o radiotherapie of een andere passende therapie voor Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n in de hersenen of het ruggenmerg hebben gehad;
o geen neurologische symptomen hebben;
o op de CT- of MRI-scan stabiele hersen- of ruggenmergziekte hebben binnen 4 weken vóór het ondertekenen van het toestemmingsformulier;
o De patiënt mag geen acute corticosteroïdenbehandeling of afbouw van steroïdenbehandeling ondergaan.
o Chronische steroïdenbehandeling is acceptabel op voorwaarde dat de dosis gedurende de laatste 14 dagen vóór screening stabiel is (≤ 10 mg prednisolon per dag of equivalent).
o geen steroïdbehandeling nodig hebben binnen 7 dagen vóór de eerste dosis CLDN6-CAR-T;
o Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n in wervelkolombot zijn toegestaan, tenzij fracturering of ruggenmergcompressie wordt geanticipeerd.
- Heeft een voorgeschiedenis van een andere primaire kanker binnen 2 jaar voorafgaand aan de inschrijving, met uitzondering van de volgende: niet-melanoomhuidkanker, cervixcarcinoom in situ, oppervlakkige blaaskanker, prostaatkanker met momenteel niet-detecteerbaar prostaatspecifiek antigen, of ander niet-geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd carcinoom dat al meer dan 2 jaar in volledige remissie is zonder behandeling.

Baten-risicobepaling CLDN6-CAR-T-cellen zijn nog niet klinisch toegediend. Aangezien CLDN6 uitsluitend tot expressie wordt gebracht door tumorcellen en er geen eiwitexpressie is gedetecteerd op geanalyseerd volwassen normaal weefsel, wordt geen gericht toxisch effect op niet-tumorweefsel verwacht. NB Het is bekend dat CLDN6 tot expressie wordt gebracht op embryonale stamcellen. Zwangere vrouwen mogen daarom niet aan de studie deelnemen, noch zwanger worden na de studiedeelname. Bij qRT-PCR-analyse (quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction) was de expressie van CLDN6-mRNA in de grote meerderheid van normale weefsels negatief of iets hoger dan de gedefinieerde grenswaarde in enkelvoudige monsters van diverse weefseltypes (placenta, testikel, navelstreng, cerebellum en long). Met name het CLDN6-eiwit werd in geen van deze monsters gedetecteerd. Hoewel er geen gericht toxisch effect op niet-tumorweefsel wordt verwacht, kan dit niet worden uitgesloten. Patiënten worden daarom na toediening van CLDN6-CAR-T en RNA-LPX 14 dagen lang geobserveerd. Tot nog toe hebben op RNA-LPX gebaseerde kankervaccins een gunstig veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel te zien gegeven bij verschillende indicaties, in verschillende behandelingssituaties (geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd, post neo-adjuvans, adjuvans), en met verschillende types kankervaccinantigenen (zie de IB voor meer informatie). In de klinische studies met RNA-LPX werd tijdens dosisescalatie geen DLT (dose-limiting toxicity) gemeld, de TEAE's (treatment emergent adverse event) waarvan werd aangenomen dat ze verband hielden met het studiegeneesmiddel waren van voorbijgaande aard, voornamelijk van graad 1 en 2, en hielden verband met de specifieke wijze van codering en toediening van de vaccinantigenen, namelijk enkelstrengs RNA samengesteld als een 1,2 di-O-octadecenyl-3-trimethylammoniumpropaanchloride/dioleoly-sn-glycero-fosfo-ethanolamine (DOTMA/DOPE)-lipoplex. Geen van de hierboven beschreven potentiële risico's, met uitzondering van klasse-intrinsieke risico's, wordt als waarschijnlijk en relevant voor de patiënten beschouwd. Op basis van de ervaring uit de lopende klinische studies met RNA-LPX wordt verwacht dat de klasse-intrinsieke potentiële risico's zich zullen manifesteren als lichte tot matige, voorbijgaande en hanteerbare griepachtige AE's en voorbijgaande lymfopenie (door sequestratie). De AE's die verband houden met LD, CLDN6-CAR-T en CLDN6-RNA-LPX kunnen overlapping vertonen, wat het lastig maakt om de causaliteit op het moment van optreden te beoordelen. Risico’s als myelosuppressie met geassocieerde cytopenie en febriele neutropenie zijn bekende risico’s van de lymfodepleterende chemotherapie. Lymfodepletie als zodanig kan in dit stadium van klinische ontwikkeling niet vermeden worden, omdat aangetoond is dat het gunstig is voor het aanslaan en de persistentie van T-cellen. Om rekening te houden met het feit dat patiënten febriele neutropenie kunnen ervaren op het moment dat de tekenen en symptomen van cytokineafgiftesyndroom (CRS) typisch optraden bij met CD19-CAR-T-cellen behandelde patiënten, zullen alle patiënten bewaakt worden als opgenomen patiënten gedurende 14 dagen in deel 1 en 17 dagen in deel 2 na de toediening van CLDN6-CAR-T-cellen. Na zorgvuldige beoordeling van alle opkomende veiligheids-, expansie- en persistentiegegevens zal de sponsor overwegen een lymfodepletievrij cohort in deel 2 van de studie te openen om het risico voor de patiënten verder te verlagen. Op basis van de insluitingscriteria en gepubliceerde literatuur zullen patiënten die in aanmerking komen geen beschikbare standaardbehandelingsopties hebben, wat betekent dat de prognose voor deze populatie slecht is. Het is mogelijk dat de CLDN6-CAR-T-celtherapie alleen of in combinatie met CLDN6-RNA-LPX een antitumoreffect zal hebben, zoals aangetoond met preklinische gegevens bij muizen, voor patiënten met gevorderde solide tumoren die CLDN6-expressie vertonen. Alles bij elkaar wordt de baten-risicoverhouding bij de zwaar voorbehandelde patiëntenpopulatie die lijdt aan gevorderde tumor-aandoeningen als positief beschouwd. Niettemin omvatten alle lopende en geplande klinische studies regelmatige veiligheidscontroles van laboratorium- en klinische parameters om veiligheid en welzijn van de patiënt te waarborgen.

Alle patiënten krijgen één infusie met CLDN6-CAR-T met of zonder bijkomende behandeling met het CLDN6-RNA-LPX-vaccin.