BO42777 - NSCLC Platform studie

De algemene doelstellingen van dit onderzoek zijn het beoordelen van de werkzaamheid en veiligheid van meerdere behandelingen bij patiënten met lokaal gevorderde, niet-reseceerbare NSCLC in stadium III die worden geselecteerd op biomarkerstatus, zoals bepaald door specifieke tests. Primaire en secundaire werkzaamheidsdoelstelling Het beoordelen van de werkzaamheid van de onderzoeksbehandeling (alectinib of entrectinib of pralsetinib) in vergelijking met durvalumab bij de in dit onderzoek gevraagde patiënten populatie. Aanvullende secundaire werkzaamheidsdoelstelling Het beoordelen van de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven van de in dit onderzoek gevraagde patiënten in de onderzoeksbehandelingsgroep in vergelijking met in de durvalumab-groep. Verkennende werkzaamheidsdoelstelling Het beoordelen van de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven van de in dit onderzoek gevraagde patienten die behandeld worden met de onderzoeksbehandeling in vergelijking met durvalumab. Veiligheidsdoelstelling Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van de onderzoeksbehandeling in vergelijking met durvalumab bij de in dit onderzoek gevraagde patiënten. Verkennende veiligheidsdoelstelling Het beoordelen van de verdraagbaarheid van de onderzoeksbehandeling in vergelijking met durvalumab bij de in dit onderzoek gevraagde patiënten Verkennende farmacokinetische doelstelling Voor cohort A1 en A2: Het karakteriseren van de farmacokinetiek van het onderzoeksgeneesmiddel en de belangrijkste metaboliet ervan Voor cohort A3: Het karakteriseren van de farmacokinetiek van pralsetinib Verkennende biomarkerdoelstellingen Het beoordelen van het voorspellende en prognostische effect(en) en de farmacodynamiek van verkennende biomarkers in weefsel en bloed, en hun verband met ziektestatus, resistentiemechanismen en/of respons op het onderzoeksgeneesmiddel en Het beoordelen van de werkzaamheid van het onderzoeksgeneesmiddel in vergelijking met durvalumab Verkennende doelstelling m.b.t. gezondheidstoestand Het evalueren en vergelijken van de gezondheidstoestand van patiënten om utiliteitsscores te genereren voor gebruik in economische modellen voor vergoeding Zie protocol pagina 11-14 en sectie 2, pagina's 47-48

Onderzoek BO42777 is een fase I-III, wereldwijd, multicenter onderzoek met meerdere cohorten ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van verschillende behandelingen bij patiënten die zijn geselecteerd op basis van biomarkerstatus, met lokaal gevorderde, niet-reseceerbare NSCLC in stadium III. Deze populatie is gebaseerd op de versie 8 van het NSCLC-stadiëringssysteem van de American Joint Committee on Cancer/Union for International Cancer Control (AJCC/UICC) (Amin et al. 2017). Patiënten met tumoren met een In aanmerking komend Meer informatie over de term "In aanmerking komend" In aanmerking komen met betrekking tot de ontwikkeling van geneesmiddelen verwijst doorgaans naar de eisen waaraan deelnemers moeten voldoen om te kunnen worden geselecteerd voor deelname aan een klinisch onderzoek. De eisen (criteria) omvatten vaak niet alleen elementen die deelname toestaan (inclusiecriteria) maar ook bijzonderheden die voorkomen dat iemand deelneemt (exclusiecriteria). e biomarker, worden gescreend voor mogelijke deelname aan het betreffende cohort van dit onderzoek. Dit platformonderzoek maakt gebruik van een flexibel biomarkerscreeningproces, waarbij de geschiktheid van biomarkers wordt bepaald door: - Centrale weefselgebaseerde biomarkertests in het door de sponsor aangewezen centrale laboratorium dat wordt gebruikt in onderzoek BX43361 (het Master Screeningonderzoek), of - Beschikbare resultaten van een door de sponsor vooraf goedgekeurde lokale op weefsel gebaseerde test Met uitzondering van weefselmonsters die al zijn verstrekt in onderzoek BX43361, zijn alle patiënten die zijn gescreend voor onderzoek BO42777 verplicht om pre-cCRT/sCRT tumorweefsel en bloed te verstrekken voor centrale moleculaire tests en/of aanvullende onderzoeksgerelateerde biomarkeranalyses. Patiënten die in aanmerking komen voor het onderzoek worden toegewezen aan het juiste cohort op basis van hun tumorbiomarkerstatus en worden ingeschreven als ze voldoen aan de aanvullende cohortspecifieke geschiktheidscriteria. Als meer dan één cohortspecifieke biomarker wordt geïdentificeerd, wordt de prioriteit voor cohorttoewijzing als volgt bepaald volgens de minder prevalente biomarker: - ROS1 herschikking (~1%): Cohort A2 (entrectinib) - RET herschikking (~1%-2%): Cohort A3 (pralsetinib) - ALK herschikking (~4%-5%): Cohort A1 (alectinib) Verplichte biomarkermonsters zijn nodig om verkennende prognostische en/of voorspellende biomarkers te beoordelen, waaronder, maar niet beperkt tot biomarkers gerelateerd aan driver-oncogene signalering, NSCLC pathogenese en biologische respons op het onderzoeksgeneesmiddel. Behandeling, tenzij anders aangegeven, zal doorgaan tot ziekteprogressie (volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, versie 1.1 [RECIST v1.1]), onaanvaardbare toxiciteit, beslissing van de patiënt of arts om te stoppen, maximale duur van de onderzoeksbehandeling of overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Als een patiënt de behandeling stopzet voorafgaand aan ziekteprogressie (om een bijwerking of andere redenen), zullen tumorbeoordelingen doorgaan zoals gespecificeerd in de cohortspecifieke bijlage tot ziekteprogressie, overlijden, intrekking van toestemming of afsluiting van het onderzoek door de sponsor, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Informatie over geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling (BICR) wordt verstrekt in de cohortspecifieke bijlagen van het protocol en de BICR-charter, indien van toepassing. Na voltooiing of voortijdige stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet, beginnen patiënten met de vervolgfase na de behandeling van het onderzoek. De follow-up na de behandeling, inclusief daaropvolgende antikankerbehandelingen en beoordeling van de overlevingsstatus, zal voor elke patiënt doorgaan tot overlijden, verlies voor follow-up, intrekking van toestemming uit het onderzoek, of afsluiting van het onderzoek of cohort, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Zie protocol sectie 3 pagina's 48-51.

Onderzoekspopulatie

De voor dit onderzoek geselecteerde patiëntenpopulatie is gebaseerd op de onvervulde medische behoefte van patiënten met lokaal gevorderde, niet-reseceerbare NSCLC in stadium III na SOC, die geselecteerde oncogene mutaties hebben en kunnen profiteren van gerichte behandelingen. De geschiktheidscriteria voor dit onderzoek zijn gekozen om de populatie patiënten weer te geven die geschikte kandidaten zijn om de huidige standaard of zorg (cCRT of sCRT) te ontvangen, om de veiligheid van de patiënt te beschermen en om ervoor te zorgen dat de Eindpunt Meer informatie over de term "Eindpunt" Het eindpunt van een klinisch onderzoek is een vooraf gedefinieerde gebeurtenis, bijvoorbeeld het optreden van een ziekte of een symptoom, of een specifieke laboratoriumuitslag. Zodra iemand het eindpunt bereikt, wordt hij/zij doorgaans uitgesloten van verder onderzoek in de studie. Eindpunten kunnen hard (objectief) of zacht (subjectief) zijn. In sommige gevallen kunnen ze worden vervangen door surrogaateindpunten. De eindpunten die in een onderzoek worden gebruikt, moeten worden gedefinieerd en gedocumenteerd als onderdeel van het onderzoeksprotocol. en van het onderzoek betrouwbaar kunnen worden geëvalueerd. De patiëntenpopulatie zal eerder een standaardbehandeling hebben ontvangen in overeenstemming met de huidige behandelingsrichtlijnen. Hoewel cCRT wordt aanbevolen als de voorkeursoptie voor fitte patiënten, is sCRT een aanbevolen alternatief voor patiënten wanneer cCRT niet mogelijk is. Gezien de lage prevalentie in de initiële cohorten van de gespecificeerde oncogene veranderingen (bijv. ALK, ROS, RET- fusie) bij patiënten met NSCLC, zal voorafgaande SOC (sCRT of cCRT) een bredere toegang geven tot het onderzoek voor patiënten in de zeer beperkte populaties en kan het onvervulde klinische behoeften van deze patiënten aanpakken. Studie BO42777 zal mannelijke en vrouwelijke patiënten van 18 jaar of ouder includeren met een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performancestatus van 0, 1 of 2 die lokaal gevorderde, niet-reseceerbare NSCLC in stadium III hebben (volgens de AJCC, versie 8 [Amin et al. 2017]) en bij wie de ziekte geen progressie vertoonde na ten minste twee eerdere cycli van op platina gebaseerde cCRT of sCRT. Zie protocol pagina 52, 53

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Belangrijkste Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. cohort A1
● ≥18 jaar
● Lichaamsgewicht ≥ 30 kg
● PET/CT van het gehele lichaam (1-42 dagen voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. )
● Histologisch of cytologisch gedocumenteerde lokaal gevorderde, niet-reseceerbare stadium III NSCLC van plaveiselcel- of niet-plaveiselcelhistologie
● Ten minste twee eerdere cycli van platinagebaseerde cCRT of sCRT
○ De RT component 60 ( 10%) Gy (54Gy tot 66 Gy)
● Geen progressie tijdens of na platinagebaseerde cCRT of sCRT
● Levensverwachting tenminste 12 weken
● Bevestigde beschikbaarheid van representatief in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (formalin-fixed, paraffin embedded, FFPE) tumormonster
● Gedocumenteerde tumor PD-L1-status
● Gedocumenteerde ALK- fusie positiviteit door een geschikt resultaat (centraal of lokaal)
● ECOG-performancestatus van 0, 1 of 2
● Adequate hematologische en eindorgaanfunctie (zoals gedefinieerd in het protocol)
● Voor vruchtbare vrouwen: akkoord gaan met onthouding (afzien van heteroseksuele geslachtsgemeenschap) of gebruik van anticonceptie, en akkoord gaan met het afzien van het doneren van eicellen (zoals gedefinieerd in het protocol)
● Voor mannen: akkoord gaan met onthouding (afzien van heteroseksuele geslachtsgemeenschap) of gebruik van anticonceptiemethoden, en akkoord gaan met het afzien van het doneren van sperma (zoals gedefinieerd in het protocol)
Zie protocolp. 56, 57 en 172-176 voor de volledige lijst met Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. .

Belangrijkste Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. voor cohort A2
● ≥18 jaar
● Lichaamsgewicht ≥ 30 kg
● PET-CT van het gehele lichaam binnen 42 dagen vóór de eerste dosis cCRT of sCRT
● Histologisch of cytologisch gedocumenteerde lokaal gevorderde, niet-reseceerbare stadium III NSCLC van plaveiselcel- of niet-plaveiselcelhistologie
● Ten minste twee eerdere cycli van platinabevattende chemotherapie als cCRT of sCRT)
○ De RT-component van 60 ( 10%) Gy (54 Gy tot 66 Gy)
● Geen progressie tijdens of na platinagebaseerde cCRT of sCRT
● Levensverwachting tenminste 12 weken
● Bevestigde beschikbaarheid van een representatief FFPE-tumormonster
● Gedocumenteerde tumor PD-L1-status
● Gedocumenteerde ROS1-fusie positiviteit door een geschikt resultaat (centraal/lokaal)
● ECOG-performancestatus van 0, 1 of 2
● Adequate hematologische en eindorgaanfunctie (zoals gedefinieerd in het protocol)
● Vermogen om entrectinib intact door te slikken
● Voor vruchtbare vrouwen: Akkoord gaan met onthouding (afzien van heteroseksuele geslachtsgemeenschap) of gebruik van anticonceptie, en akkoord gaan met het afzien van het doneren van eicellen (zoals gedefinieerd in het protocol)
● Voor mannen: Akkoord gaan met onthouding (afzien van heteroseksuele geslachtsgemeenschap) of gebruik van een condoom plus een aanvullende anticonceptiemethode, en akkoord gaan met het afzien van het doneren van sperma (zoals gedefinieerd in het protocol).
Zie protocolpagina 56, 57 en 228-232 voor de volledige lijst met Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. .

Belangrijkste Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. cohort A3
● ≥18 jaar
● Lichaamsgewicht ≥ 30 kg bij de screening
● ECOG van 0-2
● Positronemissietomografie-computertomografiescan (PET/CT) van het hele lichaam binnen 42 dagen vóór de eerste dosis cCRT of sCRT
● Histologisch of cytologisch gedocumenteerde, lokaal gevorderde, niet-reseceerbare NSCLC in stadium III van plaveiselcelhistologie of niet-plaveiselcelhistologie
● Ten minste twee eerdere cycli van platinabevattende chemotherapie als cCRT of sCRT)
○ De RT-component van 60 ( 10%) Gy (54 Gy tot 66 Gy)
● Geen progressie tijdens of na platinagebaseerde cCRT of sCRT
● Bevestigde beschikbaarheid van een representatief in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (formalin-fixed, paraffin-embedded, FFPE) tumormonster
● Gedocumenteerde tumor PD-L1-status
● Gedocumenteerde RET- fusiepositiviteit door een geschikt resultaat (centraal of lokaal)
● Levensverwachting tenminste 12 weken
● ECOG-performancestatus van 0, 1 of 2
● Adequate hematologische en eindorgaanfunctie (zoals gedefinieerd in het protocol)
● Voor vruchtbare vrouwen: akkoord gaan met onthouding (afzien van heteroseksuele geslachtsgemeenschap) of gebruik van anticonceptie, en akkoord gaan met het afzien van het doneren van eicellen (zoals gedefinieerd in het protocol)
● Voor mannen: akkoord gaan met onthouding (afzien van heteroseksuele geslachtsgemeenschap) of gebruik van een condoom, en akkoord gaan met het afzien van het doneren van sperma (zoals gedefinieerd in het protocol)
Zie protocolp. 56, 57 en 281-285 voor de volledige lijst met Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. .

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Belangrijkste Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. cohort A1
● Voorgeschiedenis van eerdere NSCLC
● Bewijs van ziekte in stadium IV
● NSCLC waarvan bekend is dat ze een of meer van de volgende ALK-puntmutaties hebben: I1171X (waarbij X een ander aminozuur is), V1180L, G1202R
● NSCLC waarvan bekend is dat ze een bekende of waarschijnlijk oncogene drivermutatie in het EGFR-gen heeft
● Leverziekte (zoals gedefinieerd in het protocol)
● Positieve test op hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) bij de screening
● Patiënten waarvan bekend is dat ze positief zijn voor hepatitis C-virus (HCV) antilichaam (Ab) zijn uitgesloten (protocoluitzonderingen zijn van toepassing)
● Hiv-infectie, patiënten worden uitgesloten als het niet goed onder controle is.
● Bekende actieve tuberculose
● Aanwezigheid van klinisch symptomatische interstitiële longziekte of interstitiële pneumonitis, waaronder bestralingspneumonitis
● Graad ≥2 pneumonitis van eerdere cCRT of sCRT
● Symptomatische bradycardie
● Significante cardiovasculaire ziekte
● Elke gastro-intestinale (GI) aandoening
● Elke andere ziekte, metabole disfunctie, bevinding bij lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevinding die gecontra-indiceerd is voor het gebruik van een experimenteel geneesmiddel
● Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie
● Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie, geneesmiddelgeïnduceerde pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis op de CT-scan van de borst bij de screening
● Voorgeschiedenis van maligniteit anders dan NSCLC binnen 5 jaar (voor uitzonderingen zie protocol)
● Gelijktijdige chemotherapie, immunotherapie, biologische of hormonale therapie voor kanker
● Grote chirurgische ingreep, binnen 4 weken
● Ernstige infectie binnen 4 weken
● Behandeling met systemische immunostimulerende middelen
● Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken
● Behandeling met experimentele therapie binnen 28 dagen
● Behandeling met systemische immunosuppressiva binnen 2 weken
● Eerdere behandeling met ALK-remmers
● Eerdere behandeling - CD137-agonisten/checkpointremmers
● Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
● Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor alectinib, durvalumab of een van hun hulpstoffen
● Een eerdere immuungemedieerde bijwerking van graad ≥ 3 of een niet-opgeloste immuungemedieerde bijwerking van graad 1
● Niet -opgeloste toxiciteit van een graad 2 van eerdere cCRT of sCRT
● Gelijktijdige inschrijving in een ander klinisch onderzoek (uitzonderingen zijn van toepassing)
● Niet in staat om oraal onderzoeksgeneesmiddel door te slikken
● Bekende galactose-intolerantie, een congenitale lactasedeficiëntie, glucose-galactosemalabsorptie
● Zwangerschap of borstvoeding geven, of van plan zijn zwanger te worden tijdens de onderzoeksbehandeling of binnen 90 dagen na de laatste dosis alectinib of durvalumab
Zie protocolpagina 56, 57 en 176-180 voor de volledige lijst met Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. .

Belangrijkste Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. cohort A2
● Voorgeschiedenis van eerdere NSCLC
● Bewijs van ziekte in stadium IV
● NSCLC waarvan bekend is dat ze een bekende of waarschijnlijk oncogene drivermutatie in het EGFR-gen heeft
● Leverziekte (zoals gedefinieerd in het protocol)
● Positieve test op hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) bij de screening
● Patiënten waarvan bekend is dat ze positief zijn voor hepatitis C-virus (HCV) antilichaam (Ab) zijn uitgesloten (protocoluitzonderingen zijn van toepassing)
● Hiv-infectie, patiënten worden uitgesloten als het niet goed onder controle is.
● Bekende actieve tuberculose
● Idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie, geneesmiddelgeïnduceerde pneumonitis, idiopathische pneumonitis, ILD, interstitiële fibrose
● Graad ≥2 pneumonitis van eerdere cCRT of sCRT
● Niet -opgeloste toxiciteit van een graad 2 van eerdere cCRT of sCRT
● Symptomatische bradycardie
● Significante cardiovasculaire ziekte
● LVEF minder dan of gelijk aan 50% waargenomen bij screening
● Elke gastro-intestinale (GI) aandoening
● Elke andere ziekte, metabole disfunctie, bevinding bij lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevinding die gecontra-indiceerd is voor het gebruik van een experimenteel geneesmiddel
● Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie
● Voorgeschiedenis van verlengd QTc-interval ( ≻450 ms)
● Voorgeschiedenis van bijkomende risicofactoren voor torsade de pointes
● Voorgeschiedenis van maligniteit anders dan NSCLC binnen 5 jaar (voor uitzonderingen zie protocol)
● Familiale of persoonlijke voorgeschiedenis van congenitale botaandoeningen of veranderingen in botmetabolisme
● Onvolledig herstel van een operatie voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
● Gelijktijdige chemotherapie, immunotherapie, biologische of hormonale therapie voor kanker
● Grote chirurgische ingreep, binnen 4 weken
● Ernstige infectie binnen 4 weken
● Behandeling met systemische immunostimulerende middelen
● Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken
● Behandeling met experimentele therapie binnen 28 dagen
● Behandeling met therapeutische orale of IV antibiotica binnen 2 weken
● Behandeling met systemische immunosuppressiva binnen 2 weken
● Eerdere behandeling met ROS1-remmers
● Eerdere behandeling - CD137-agonisten/checkpointremmers
● Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
● Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor entrectinib, durvalumab en de hulpstoffen daarvan
● Een eerdere immuungemedieerde bijwerking van graad ≥ 3 of een onopgeloste toxiciteit van graad ≥ 3 als gevolg van een eerdere behandeling (bijv. RT)
● Gelijktijdige inschrijving in een ander klinisch onderzoek (uitzonderingen zijn van toepassing)
● Niet in staat om oraal onderzoeksgeneesmiddel door te slikken
● Bekende galactose-intolerantie, een congenitale lactasedeficiëntie, glucose-galactosemalabsorptie
● Perifere neuropathie van graad ≥2
● Zwangerschap of intentie om zwanger te worden tijdens de onderzoeksbehandeling, binnen 35 dagen na de laatste dosis entrectinib of binnen 90 dagen na de laatste dosis durvalumab
Zie protocolpagina 56, 57 en 232-237 voor de volledige lijst met Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. .

Belangrijkste Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. cohort A3
● Voorgeschiedenis van eerdere NSCLC
● Bewijs van ziekte in stadium IV
● NSCLC waarvan bekend is dat ze een bekende of waarschijnlijke oncogene drivermutatie in het EGFR-gen heeft
● Leverziekte (zoals gedefinieerd in het protocol)
● Positieve test op hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) bij de screening
● Patiënten waarvan bekend is dat ze positief zijn voor hepatitis C-virus (HCV) antilichaam (Ab) zijn uitgesloten (uitzonderingen van het protocol zijn van toepassing)
● Hiv-infectie, patiënten worden uitgesloten als het niet goed onder controle is.
● Totaal serumfosfor >5,5 mg/dl
● Bekende actieve tuberculose
● Significante cardiovasculaire ziekte (QTcF >480 ms, lange QT of TdP)
● De deelnemer heeft klinisch significante, ongecontroleerde, cardiovasculaire ziekte, waaronder congestief hartfalen
● Elke gastro-intestinale (GI) aandoening
● Elke andere ziekte, metabole disfunctie, bevinding bij lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevinding die gecontra-indiceerd is voor het gebruik van een experimenteel geneesmiddel
● Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie
● Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. bronchiolitis obliterans), geneesmiddelgeïnduceerde pneumonitis, idiopathische pneumonitis, interstitiële longziekte, interstitiële fibrose of bewijs van actieve pneumonitis
● Graad ≥2 pneumonitis van eerdere cCRT of sCRT
● Onopgeloste toxiciteit van een graad >2 door eerdere cCRT of sCRT
● Voorgeschiedenis van maligniteit anders dan NSCLC binnen 5 jaar (voor uitzonderingen zie protocol)
● Gelijktijdige chemotherapie, immunotherapie, biologische of hormonale therapie voor kanker
● Behandeling met een verboden geneesmiddel (d.w.z. sterke CYPCYP3A4remmers, sterke CYP3A4-inductoren, gecombineerd P-glycoproteïne en sterke CYP3A4-remmers) of kruidenmiddel, binnen 2 weken
● Grote chirurgische ingreep, binnen 4 weken
● Ernstige infectie die IV of systemische antibiotica vereist binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
● Actieve, ongecontroleerde infectie (viraal, bacterieel of schimmel)
● Behandeling met systemische immunostimulerende middelen
● Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken
● Behandeling met experimentele therapie binnen 28 dagen
● Behandeling met systemische immunosuppressiva binnen 2 weken
● Eerdere behandeling met RET-remmers
● Eerdere behandeling - CD137-agonisten/checkpointremmers
● Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
● Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor pralsetinib, durvalumab of een van hun hulpstoffen
● Een eerdere immuungemedieerde bijwerking van graad ≥ 3 of een onopgeloste immuungemedieerde bijwerking van graad >1
● Gelijktijdige inschrijving in een ander klinisch onderzoek (uitzonderingen zijn van toepassing)
● Niet in staat om oraal onderzoeksgeneesmiddel door te slikken
● Zwangerschap of borstvoeding, of intentie om zwanger te worden tijdens de onderzoeksbehandeling of binnen 2 weken na de laatste dosis pralsetinib of 3 maanden na de laatste dosis durvalumab
Zie protocolpagina 56, 57 en 285-289 voor de volledige lijst met Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. .

Definitieve platinabevattende chemotherapie is curatief in zijn intentie. Desondanks overlijdt de meerderheid van de patiënten uiteindelijk aan hun ziekte, met recente schattingen van 5 jaar overleving in deze populatie, variërend van 13% tot 36%. Gepersonaliseerde benaderingen van de behandeling van NSCLC hebben succes aangetoond in de gevorderde/geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde setting. Hoewel de klinische werkzaamheidsgegevens van tyrosinekinaseremmers (tyrosine kinase inhibitors, TKI's) in stadium III NSCLC momenteel beperkt zijn met klinische onderzoeken die momenteel lopen (zoals osimertinib in EGFRm stadium III NSCLC [NCT03521154]), is reeds aangetoond dat TKI's klinisch voordeel kunnen bieden in andere vroeg stadium NSCLC-onderzoeken. Dit platform onderzoeks, in combinatie met biomarkerscreening, biedt een middel om patiënten te identificeren en klinische werkzaamheids- en veiligheidsgegevens te genereren ter ondersteuning van de selectie van een behandeling voor stadium III, niet-reseceerbare NSCLC. Met de zorgvuldige selectie van patiënten op biomarkerstatus en evaluatie van mogelijke experimentele behandelingen waarvan verwacht wordt dat ze het meeste voordeel bieden (behandelingseffect), wordt verwacht dat dit een tegenwicht biedt aan eventuele risico's van het onderzoek, met een gunstig voordeel-risico voor het onderzoek. Deze innovatieve middelen zullen efficiëntere ontwikkeling van nieuwe behandelingen in de door biomarkers gedefinieerde populaties mogelijk maken, waardoor meer patiënten toegang krijgen tot gunstige therapeutische opties. De opzet van het onderzoek biedt de onderzoeker de mogelijkheid om bepaalde onderzoeksbezoeken uit te voeren (inclusief veiligheidsbeoordelingen) met gebruik van een zorgverlener die bij de patiënt thuis of op een andere geschikte locatie komt. De risico's in verband met de (geselecteerde) thuisbezoeken zijn naar verwachting vergelijkbaar met die van kliniekbezoeken, terwijl de belasting voor patiënten die voor alle bezoeken naar de kliniek moeten reizen wordt verminderd. De opzet van het onderzoek omvat cohortspecifieke inclusie- en Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. om de veiligheid van de patiënt te waarborgen op basis van de specifieke risico's in verband met de experimentele geneesmiddelen (IMP's). Het protocol bevatte ook toepasselijke vereisten voor veiligheidsmonitoring en -beheer van de IMP's van belang, waaronder een onafhankelijke Monitoringcommissie (iDMC). Deze criteria zijn ontworpen om de veiligheid van patiënten te verbeteren en de beoordeling van voordeel-risico op cohortbasis mogelijk te maken. Gezien het bovenstaande is het algemene baten-risicoprofiel van het platform onderzoeksontwerp positief. Zie protocol paragraaf 1.4.2 Beoordeling van voordelen/risico van het onderzoek pagina 45-46

Patiënten krijgen dagelijks orale capsules Alectinib, Entrectinib en Pralsetinib of krijgen de standaardbehandeling met Durvalumab. De maximale behandelingsduur voor Alectinib, Entrectinib en Pralsetinib is 3 jaar en voor durvalumab 1 jaar. Patiënten ondergaan de volgende aanvullende interventies: - tumorbeoordelingen bij de screening, om de 8 weken gedurende de eerste 48 weken na de start van de behandeling en daarna om de 12 weken tot bevestigde door de onderzoeker beoordeelde radiografische ziekteprogressie volgens RECIST v1.1, intrekking van toestemming, beëindiging van een individueel onderzoekscohort door de sponsor of overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. - bloedafname voor veiligheid, biomarkers en PK - tumorweefselmonstername: bij de screening (indien nog niet beschikbaar) en op het moment van bevestigde radiografische ziekteprogressie. Daarnaast kan optionele tumorweefselmonstername worden uitgevoerd op elk moment voorafgaand aan bevestigde radiografische ziekteprogressie voor bepaling van ziekteprogressie (indien klinisch haalbaar) - Alleen cohort 2: Ophthalmologisch onderzoek bij screening, baseline en afrondingsbezoek Zie sectie 4.5 van het protocol en het cohortspecifieke activiteitenschema in bijlage 12, 13 en 14.