BO44426

Het doel van deze studie is het evalueren van de veiligheid, farmacokinetiek en activiteit van GDC-6036 in combinatie met andere antikankertherapieën bij patiënten met niet eerder behandelde, gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) met een Kirsten-rattensarcoom viraal oncogeenhomoloog (KRAS) glycine 12 tot cysteïne (G12C)-mutatie (KRAS G12C+). Eerstelijns behandelingsopties voor patiënten met KRAS G12C+ NSCLC omvatten immunotherapie alleen of in combinatie met chemotherapie. Hoewel een minderheid van de patiënten de ziekte onder controle krijgt met geprogrammeerde "death-1" (PD-1)/ "programmeerd death-ligand 1" (PD-L1)-remmer behandeling, blijft gevorderd stadium of gemetastaseerd NSCLC in het algemeen een ongeneeslijke ziekte met beperkte voordelen van de beschikbare standaardbehandelingen. Dit wijst op een onvervulde medische noodzaak in deze patiëntenpopulatie. Nieuwe combinaties met een meer gerichte aanpak op biomarkers kunnen de resultaten verder verbeteren. De eerste combinatie die zal worden geëvalueerd in het onderzoek zal GDC-6036 zijn in combinatie met pembrolizumab, maar andere combinaties met GDC-6036 kunnen aan de studie worden toegevoegd via protocolwijzigingen in lijn met de algemene onderzoeksopzet. Voorbeelden van verwachte toekomstige combinaties met GDC-6036 zijn immunotherapie in combinatie met een andere immunotherapie of immunotherapie in combinatie met chemotherapie. Een referentie staat in sectie 2.1 op pagina 22 in het protocol.

Dit is een open-label, multicentrisch fase Ib/II- onderzoek dat is opgezet om de veiligheid, farmacokinetiek en activiteit van GDC-6036 in combinatie met andere antikankertherapieën te evalueren bij patiënten met onbehandeld gevorderd of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd NSCLC met een KRAS G12C-mutatie. Deze studie is opgezet met de intentie om nieuwe, additionele behandelingsarmen toe te voegen tijdens de uitvoering van de studie en in overeenstemming met de algemene opzet van de studie (via substantiële protocolwijzigingen) om combinaties voor GDC-6036 met andere anti-kankertherapieën te onderzoeken op basis van nieuwe niet-klinische en klinische gegevens met GDC-6036 en andere KRAS G12C-remmers. In eerste instantie zal een cohort van GDC 6036 in combinatie met pembrolizumab (cohort A) worden geëvalueerd. Verwachte toekomstige combinaties met GDC 6036 kunnen bijvoorbeeld immunotherapie in combinatie met een andere immunotherapie of immunotherapie in combinatie met chemotherapie omvatten.

Onderzoekspopulatie

Cohort A van GDC 6036 in combinatie met pembrolizumab zal worden geëvalueerd bij patiënten met een KRAS G12C-mutatie en PD-L1-expressieniveaus van > 1 %.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

- Histologisch of cytologisch gedocumenteerd lokaal gevorderd niet-reseceerbaar of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd NSCLC die niet in aanmerking komt voor curatieve chirurgie en/of definitieve chemoradiotherapie
- Geen eerdere systemische behandeling voor gevorderd inoperabel of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd NSCLC
- Bevestiging van Biomarker geschiktheid:
.. Gedocumenteerde voorgeschiedenis van de KRAS G12C-mutatie
.. Gedocumenteerde voorgeschiedenis van PD-L1-tumorcelexpressie > = 1 %
- Alle deelnemers aan het onderzoek moeten vóór de behandeling tumorweefsel met een bijbehorend pathologierapport indienen. Representatieve tumormonsters moeten zijn vervaardigd uit formaline-gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) blokken (bij voorkeur) of 15 niet-gekleurde, versgesneden seriële glaasjes. Hoewel er 15 dia's nodig zijn, kan de deelnemer, indien er slechts 10 dia's beschikbaar zijn, na overleg met de opdrachtgever in aanmerking komen voor het onderzoek
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) van 0 of 1
- Meetbare ziekte, zoals gedefinieerd door RECIST v1.1

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

- Bekende gelijktijdige tweede oncogene driver met beschikbare gerichte behandeling
- Symptomatische, onbehandelde of actief voortschrijdende Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n in het centrale zenuwstelsel (CZS)
- Eerdere behandeling met een KRAS G12C-remmer
- Bekende overgevoeligheid voor een van de componenten van GDC-6036 of pembrolizumab
- Voorgeschiedenis van andere maligniteiten dan NSCLC binnen 5 jaar voor de start van de onderzoeksbehandeling, met uitzondering van maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). of overlijden (bijv. een 5-jaars OS van meer dan 90 %), zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix, niet-melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal borstcarcinoom in situ of stadium I baarmoederkanker
- Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn, pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites waarvoor herhaalde drainageprocedures noodzakelijk zijn, ongecontroleerd of symptomatische hypercalciëmie
- Voorgeschiedenis van idiopathische pulmonale fibrose, organiserende pneumonie (bijv. bronchiolitis obliterans), geneesmiddelgeïnduceerde pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of aanwijzingen voor actieve pneumonitis, actieve tuberculose, significante cardiovasculaire ziekte binnen 3 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling

Het doel van dit onderzoek is het beoordelen van de veiligheid, farmacokinetiek en activiteit van GDC 6036 in combinatie met andere kankertherapieën om tegemoet te komen aan een significante onvervulde medische behoefte bij patiënten met niet eerder behandeld, gevorderd of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd NSCLC met een KRAS G12C-mutatie, die niet in aanmerking komen voor curatieve chirurgie en/of definitieve chemoradiotherapie. Het is onlangs een aanbeveling geworden om te testen op KRAS G12C-mutaties op basis van de opkomst van specifieke gerichte behandelingsopties. Hoewel er verschillende vorderingen zijn geboekt bij de behandeling van gevorderde of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde NSCLC met gerichte behandelingen die specifieke, waarneembare drivermutaties remmen, zoals EGFR, ALK, ROS1 en BRAF, is het gemuteerde KRAS van oudsher als "onbehandelbaar" beschouwd vanwege de hoge affiniteit voor GTP, het ontbreken van toegankelijke bindingspockets en de toxiciteit in verband met niet-mutantspecifieke targeting-benaderingen. Met de historische ontdekking van de switch-II-pocket worden covalente remmers van kleine moleculen die zich richten op KRAS, en met name de KRAS G12C-mutatie, in de klinische ontwikkeling geëvalueerd. Een korte samenvatting van de beschikbare klinische gegevens voor andere KRAS G12C-remmers in ontwikkeling wordt gegeven in paragraaf 2.3 van het protocol, gevolgd door een gedetailleerde beschrijving van GDC 6036, de KRAS G12C-remmer die in dit onderzoek zal worden toegediend. Op basis van de in paragraaf 2.3 van het protocol beschreven overwegingen en de geplande richtsnoeren voor veiligheidsmonitoring en -beheer worden de voorgestelde behandelingen geacht een passend baten-risicoprofiel te hebben voor de in dit cohort opgenomen populatie.

· GDC-6036: 200 mg of 400 mg oraal eenmaal daags op dag 1-21 van elke cyclus van 21 dagen. De dosis van GDC-6036 kan tot twee keer worden verlaagd voor de behandeling van geneesmiddelgerelateerde toxiciteiten. · Pembrolizumab: 200 mg IV, elke 3 weken, op dag 1 van elke cyclus van 21 dagen. Aanpassing van de dosis pembrolizumab, inclusief dosisverlagingen, is niet toegestaan.