Briga-PED

Fase 1: - Bepalen van de MTD/RP2D van brigatinib monotherapie toegediend aan pediatrische en AYA patiënten met ALK+ ALCL of ALK+ solide tumoren, inclusief ALK+ IMT. - Het karakteriseren van de PK van brigatinib toegediend als monotherapie bij pediatrische en AYA patiënten met ALK+ ALCL of ALK+ solide tumoren, inclusief ALK+ IMT. Merk op dat: o Als de MTD niet wordt bereikt bij de hoogste voorgestelde testdosis, zal geen verdere dosis-escalatie worden uitgevoerd. o Pediatrische PK-gegevens, vergeleken met blootstelling bij volwassenen, zullen in aanmerking worden genomen om de RP2D te bepalen. Fase 2: - Cohort B1, ALK+ IMT: Het vaststellen van de anti-tumoractiviteit van brigatinib als enkelvoudig middel toegediend aan kinderen met ALK+ IMT. - Cohort B2, ALK+ ALCL: Het vaststellen van de werkzaamheid van brigatinib wanneer toegediend aan kinderen met ALK+ ALCL voor een duur van 2 jaar, zonder geplande HSCT in consolidatie.

Dit is een open-label, fase I-II dosisescalatie- en expansiestudie, ontworpen om de aanbevolen dosis van brigatinib als monotherapie te bepalen bij pediatrische en jongvolwassen patiënten met ALK+ ALCL, IMT of andere solide tumoren, en om de farmacokinetiek (PK), (lange termijn) veiligheid en werkzaamheid van brigatinib bij deze kinderen te evalueren. Fase 1 zal een dosisescalatiestudie zijn met een "rolling six" design, waarbij gestreefd wordt naar een minimum van 6 en een maximum van 18 evalueerbare patiënten. De dosisniveaus worden in de onderstaande tabel vermeld. Alleen patiënten ≥1 en <18 jaar komen in aanmerking voor fase 1. Fase 2 zal het tumorcohort uitbreidingsgedeelte van de studie zijn om de veiligheid, verdraagbaarheid en klinische activiteit/effectiviteit van brigatinib als monotherapie verder te evalueren in twee tumorspecifieke cohorten: - Cohort B1: ALK+ IMT De geplande steekproefgrootte voor fase 2 is 28 patiënten met IMT. Patiënten die zijn opgenomen in het monotherapie fase 1 IMT dosis-escalatie gedeelte van de studie, behandeld op de RP2D, zullen meetellen voor de totale steekproefgrootte van 28 patiënten. Ten minste 15 patiënten jonger dan 18 jaar (met een totaal van ten minste 28 patiënten) moeten evalueerbaar zijn voor de primaire analyse. - Cohort B2: ALK+ ALCL De geplande steekproefomvang voor fase 2 is 22 patiënten met ALCL. Patiënten die worden opgenomen in het monotherapie fase 1 ALCL dosis-escalatiegedeelte van de studie en worden behandeld op de RP2D, zullen meetellen voor de totale steekproefgrootte van 22 patiënten. Ten minste 11 patiënten jonger dan 18 jaar (met een totaal van ten minste 22 patiënten) moeten evalueerbaar zijn voor de primaire analyse.

Onderzoekspopulatie

Fase 1: Patiënten ≥1 tot <18 jaar oud, ten minste > 10 kg en in staat om tabletten door te slikken*, met recidiverende/refractaire ALK rearranged** of ALK gemuteerde tumoren, inclusief recidiverende/refractaire ALK+ALCL en ALK+IMT. Voor ALCL worden refractaire ALK+ ALCL gedefinieerd als patiënten met een zeer hoog risico in de frontlinie met kwalitatieve MRD-positiviteit na de eerste chemotherapiekuur. Voor IMT komen ook nieuw gediagnosticeerde patiënten met gevorderd of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd ALK+ IMT, die niet chirurgisch kunnen worden gereseceerd zonder verminking te veroorzaken, in aanmerking. Fase 2: Zal patiënten ≥ 1 en < 26 jaar oud, > 10 kg en in staat om tabletten te slikken, in 2 verschillende cohorten omvatten: - Cohort B1: ALK+ IMT: - Relapsed/refractaire ALK+ IMT, of - Nieuw gediagnosticeerd, inclusief gevorderd en geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd, ALK+ IMT dat niet chirurgisch kan worden gereseceerd zonder verminking te veroorzaken - Cohort B2: ALK+ ALCL: - Relapsed of refractaire ALK+ ALCL - Refractaire ALK+ ALCL wordt gedefinieerd als zeer risicovolle eerstelijnspatiënten met kwalitatieve MRD-positiviteit na de eerste chemotherapiekuur

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Patiënten moeten ≥ 1 en < 26 jaar oud zijn op het moment van inschrijving, en in staat zijn om brigatinibtabletten in te slikken
2. Patiënten moeten een histologisch bevestigde diagnose van kanker hebben bij aanvang van het onderzoek
3. Patiënten moeten voorafgaande resultaten overleggen die een activerende ALK-afwijking in de tumor aantonen volgens lokale laboratoriumresultaten, en er moet materiaal beschikbaar zijn voor centrale laboratoriumbevestiging van ALK-status
4. Voor fase 1:
- Patiënten met ALCL moeten recidief/refractair zijn of intolerant voor standaardtherapieën
- Patiënten met recidief/refractair (R/R) ALCL moeten niet geschikt zijn voor curatieve chirurgische resectie zonder verminking. Nieuw gediagnosticeerde patiënten met lokaal gevorderde IMT, voor wie chirurgie niet haalbaar is vanwege de nabijheid van vitale structuren, zonder voorafgaande tumorverkleining, kunnen ook worden opgenomen, evenals geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde ziekte.
- Patiënten met andere solide tumoren (met uitzondering van IMT) moeten een recidief of refractaire ziekte hebben.
5. Voor fase 2 moeten de patiënten meetbare en/of evalueerbare ziekte hebben:
- Patiënten met ALCL moeten relapsed/refractair zijn.
- Patiënten met R/R IMT Relapsed/refractaire IMT, of nieuw gediagnosticeerde, met inbegrip van lokaal gevorderde en metastatische IMT die niet chirurgisch kan worden geresecteerd zonder verminking te veroorzaken.
6. Prestatiestatus:
- Karnofsky performance status ≥40% voor patiënten >16 jaar of Lansky Play Scale ≥40% voor patiënten ≤16 jaar voor ALCL-patiënten in fase 2.
- Karnofsky performance status ≥50% voor patiënten >16 jaar of Lansky Play Scale ≥50% voor patiënten ≤16 jaar, voor IMT en andere solide tumoren en voor ALCL-patiënten in fase 1.
7. Patiënten mogen geen andere onderzoeksgeneesmiddelen krijgen binnen 30 dagen na de eerste dosis van het studiegeneesmiddel of tijdens de studie.
9. Patiënten moeten hersteld zijn tot graad <2 NCI CTCAE v5.0 of tot baseline, van alle niet-hematologische toxiciteiten
10. Patiënten moeten voldoen aan de hieronder vermelde vereisten voor orgaan- en systeemfuncties:
- Patiënten moeten een adequate nier- en leverfunctie hebben
- Geen klinisch, radiologisch of laboratoriumbewijs van pancreatitis
- Absoluut aantal neutrofielen: ≥ 0,75 × 10 9/L, behalve in geval van macrofaagactiveringssyndroom (MAS) of betrokkenheid van het beenmerg.
- Trombocyten
o In fase 1: Trombocytenaantal: ≥75 × 10^9/ L, behalve in geval van MAS of beenmergbetrokkenheid
o In fase 2: : Trombocytentelling: ≥75 × 10^9/ L, behalve in geval van MAS of betrokkenheid van het beenmerg. Voor patiënten na SCT wordt een aantal bloedplaatjes ≥50 × 10^9/ L aanvaard.
o Hemoglobine ≥8 g/dL of 5,0 mmol/L (transfusies van rode bloedcellen [RBC] om deze waarde te bereiken zijn toegestaan)
13. Een levensverwachting van ≥ 3 maanden hebben.
14. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve urine- of serumzwangerschapstest laten bevestigen vóór inschrijving.
16. Anticonceptie:
- Mannelijke en vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten instemmen met het gebruik van een aanvaardbare effectieve methode voor mannen en een zeer effectieve methode voor vrouwen.

Overige Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. : zie protocol

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Patiënten die systemisch worden behandeld met sterke of matige CYP3A-remmers of -inductoren binnen 14 dagen of vijf halfwaardetijden, afhankelijk van welke minder is, voorafgaand aan de eerste dosis van het studiegeneesmiddel (zie rubriek 5.2 voor een lijst van voorbeeldmedicijnen).
2. Diagnose van een andere gelijktijdige primaire maligniteit.
3. Klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder een van de volgende:
- Myocardinfarct of instabiele angina binnen 6 maanden na aanvang van de studie.
- Voorgeschiedenis of aanwezigheid van hartblok, en/of klinisch significante ventriculaire of atriale aritmieën.
- 3. Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als aanhoudende verhoging van de systolische en/of diastolische bloeddruk tot ≥95e percentiel op basis van leeftijd, geslacht en lengtepercentielen ondanks adequaat antihypertensivabeheer.
4. Geplande niet-protocol chemotherapie, bestralingstherapie, een ander onderzoeksmiddel of immunotherapie terwijl de patiënt onder studiebehandeling is.
5. Ziekte die de gastro-intestinale absorptie beïnvloedt.
6. Lopende of actieve systemische infectie, actief seropositief HIV, of bekende actieve hepatitis B of C infectie.
7. Elke reeds bestaande aandoening of ziekte die, naar de mening van de onderzoeker of sponsor, de veiligheid van de patiënt in gevaar zou brengen of de evaluatie van de veiligheid of werkzaamheid van brigatinib zou verstoren.
8. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose-intolerantie, totale lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie.
9. Patiënten met een voorgeschiedenis van cerebrovasculaire ischemie/hemorragie met residuele tekorten komen niet in aanmerking (patiënten met een voorgeschiedenis van cerebrovasculaire ischemie/hemorragie blijven in aanmerking mits alle neurologische tekorten en oorzakelijke zijn opgelost).
10. Ongecontroleerde epileptische aanvallen (patiënten met epileptische aanvallen die geen anti-epileptica vereisen, of die goed gecontroleerd worden met stabiele doses anti-epileptica, komen in aanmerking).

Risico's van deelname aan de studie betreffen voornamelijk de mogelijke bijwerkingen van de behandeling met brigatinib. Eerdere (volwassenen) studies hebben aangetoond dat brigatinib relatief veilig is. Van bijzonder belang is de pneumonitis gerelateerd aan brigatinib behandeling die is beschreven bij volwassenen met NSCLC. Echter, met de introductie van een 7-daagse lead-in fase, is pneumonitis minder frequent geworden en meestal minder ernstig. De bijwerkingen van brigatinib moeten worden afgewogen tegen de risico's van de momenteel beschikbare behandelingen. Er kunnen nog steeds nieuwe bijwerkingen optreden aangezien het aantal patiënten dat met brigatinib wordt behandeld nog beperkt is en er nog geen ervaring is met kinderen. IMT-patiënten hebben momenteel geen gestandaardiseerde systemische behandeling. Chirurgie is de steunpilaar van de behandeling, maar wegens de nauwe relatie met vitale structuren of wegens het infiltrerende karakter is een radicale resectie vaak niet mogelijk zonder klinisch relevante verminking. In het verleden is gebleken dat ALK-remmers zeer effectief zijn bij ALK+ IMT-patiënten, maar momenteel zijn er geen ALK-remmers goedgekeurd of beschikbaar voor de behandeling van IMT-patiënten. Voor patiënten met ALCL wordt CR, bereikt met re-inductiebehandeling bij herval, vaak geconsolideerd met allo-HSCT. Zoals eerder beschreven, kan transplantatie toxisch zijn, met behandelingsgerelateerde morbiditeit en mortaliteit, met een mortaliteitspercentage dat nog steeds rond 10% ligt. Net als bij IMT-patiënten hebben eerdere ALK-remmers aangetoond effectief te zijn bij patiënten met ALK+ ALCL, maar tot nu toe zijn er geen ALK-remmers goedgekeurd of beschikbaar voor de behandeling van pediatrische ALCL-patiënten in Europa. In de huidige studie wordt aanbevolen om consolidatie met allo-HSCT te vermijden, met de redenering dat vroege introductie van een ALK-remmer in combinatie met een langere (twee jaar) behandeling een diepere CR kan bereiken en de noodzaak van allo-HSCT kan uitstellen. Niettemin houdt het uitstellen van consolidatie met transplantatie het risico in dat meer patiënten hervallen na stopzetting van de behandeling. Anderzijds werd vastgesteld dat patiënten die hervallen na het stopzetten van de behandeling met ALK-remmers gevoelig blijven voor ALK-remming wanneer de behandeling wordt hervat, en een nieuwe CR kunnen bereiken. De cumulatieve incidentie van herval voor patiënten die geen HSCT krijgen zal daarom nauwgezet worden opgevolgd binnen deze studie; met inbegrip van de respons op herbehandeling met brigantinib voor patiënten die hervielen na het stopzetten van de behandeling. Daarom achten wij het verantwoord om te proberen HSCT achter te houden als standaard consolidatie na 2 jaar behandeling met brigatinib in het kader van deze studie, met als doel na te gaan of 2 jaar behandeling met TKI's kan leiden tot aanhoudende complete remissies zonder HSCT. Om de risico's te beperken, zal deze studie een veiligheidsstop voor ALCL patiënten bevatten om het aantal patiënten te controleren dat hervalt na het stopzetten van brigatinib. Alles bij elkaar genomen zijn wij, gezien de grote medische noodzaak, inclusief de slechte respons voor patiënten met recidief/refractair ALCL en IMT, en het risico van chirurgische verminking bij IMTs die niet gemakkelijk kunnen worden gereseceerd, van mening dat het potentiële voordeel van brigatinib zwaarder weegt dan de potentiële risico's voor deze specifieke patiëntenpopulatie

Brigatinib zal oraal worden toegediend in cycli van 28 dagen, continu op het toegewezen dosisniveau in fase 1 en de RP2D in fase 2 en gedoseerd op basis van het lichaamsgewicht. Brigatinib kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Elke tablet moet afzonderlijk worden doorgeslikt met een slok water. Bij aanvang begint de behandeling met een inleidende fase van zeven dagen met een verlaagde dosis brigatinib om het risico van vroege pulmonale toxiciteit te minimaliseren, zoals beschreven bij NSCLC bij volwassenen. Brigatinib is beschikbaar als tablet(ten) van 30 mg, 90 mg en 180 mg. In een later stadium zal een aan de leeftijd aangepaste (vloeibare) formulering beschikbaar worden gesteld voor jongere kinderen/die geen tabletten kunnen slikken en door middel van een amendement aan dit protocol worden toegevoegd. De tabletten kunnen niet worden fijngemaakt of via een nasogastrische buis worden toegediend. Duur van de behandeling: Patiënten zullen doorgaan met de studiebehandeling tot progressie, onaanvaardbare toxiciteiten, weigering van de patiënt of voor een totale behandelingsduur van 24 maanden. Chirurgie kan worden overwogen bij patiënten met IMT, nadat zij ten minste 4 cycli van brigatinib behandeling hebben ontvangen. Als na 4 cycli geen chirurgie kan worden uitgevoerd, maar er een aanhoudende respons op brigatinib is, overweeg dan voortzetting van de behandeling met brigatinib totdat chirurgie haalbaar wordt. Patiënten die aan de primaire (en/of secundaire) Eindpunt Meer informatie over de term "Eindpunt" Het eindpunt van een klinisch onderzoek is een vooraf gedefinieerde gebeurtenis, bijvoorbeeld het optreden van een ziekte of een symptoom, of een specifieke laboratoriumuitslag. Zodra iemand het eindpunt bereikt, wordt hij/zij doorgaans uitgesloten van verder onderzoek in de studie. Eindpunten kunnen hard (objectief) of zacht (subjectief) zijn. In sommige gevallen kunnen ze worden vervangen door surrogaateindpunten. De eindpunten die in een onderzoek worden gebruikt, moeten worden gedefinieerd en gedocumenteerd als onderdeel van het onderzoeksprotocol. en van de studie hebben voldaan en, naar de mening van de onderzoeker en bevestigd door de sponsor, een klinisch zinvol voordeel blijven ondervinden van brigatinib of die zijn hervallen na het stoppen van brigatinib na 24 maanden behandeling, kunnen brigatinib blijven ontvangen in een uitbreidingsfase van deze studie, of een afzonderlijke open-label rollover studie, of via een ander geschikt toegangsproces