BRUIN MCL-321 (LOXO-BTK-20019)

Het vergelijken van de progressievrije overleving (PFS) van LOXO-305 als monotherapie (behandelgroep A) met de keuze van de onderzoeker van monotherapie met een BTK-remmer (behandelgroep B) bij patiënten met eerder behandeld mantelcellymfoom (MCL).

BRUIN MCL-321 is een fase 3, wereldwijd, multicenter, gerandomiseerd open-label onderzoek ter vergelijking van LOXO-305 als continue monotherapie (behandelgroep A) met de keuze van de onderzoeker van monotherapie met een BTK-remmer (behandelgroep B) bij patiënten met eerder behandeld MCL.

Onderzoekspopulatie

500 volwassen eerder behandelde onderzoeksdeelnemers met mantelcellymfoom die nog niet met een BTK-remmer zijn behandeld.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

• Minimaal 18 jaar oud.
• Bevestigde diagnose door lokaal laboratorium van MCL met documentatie van overexpressie van cycline D1 met ten minste één B-celmarker (bijv. CD19, CD20 of PAX5) en/of t (11;14), door cytogenetica, fluorescentie-in-situhybridisatie (FISH) of polymerasekettingreactie.
• Eerder behandeld met ten minste één eerdere systemische behandelingslijn voor mantelcellymfoom (MCL).
• Meetbare ziekte bij radiologische beoordeling volgens de criteria van Lugano: ten minste één nodale laesie (> 1,5 cm in de lange as) of extra-nodale laesie (> 1,0 cm in de lange as) meetbaar in 2 dimensies, niet eerder bestraald (tenzij progressie na bestralingstherapie radiografisch is aangetoond).
• Gedocumenteerd bewijs van radiografisch en/of histologisch bevestigde progressieve ziekte (PD, Progressive Disease) op de meest recente behandelingslijn of terugval voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek.
• ECOG 0-2.
• Voldoende orgaanfunctie.
• Moet een levensverwachting hebben van minimaal 3 maanden.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

• Huidige vermoedelijke of bevestigde actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) met MCL of eerdere betrokkenheid van het CZS.
• Eerdere behandeling met een goedgekeurde of experimentele BTK-remmer.
• Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. .
• Voorgeschiedenis van bloedingsdiathese.
• Voorgeschiedenis van beroerte of intracraniale bloeding binnen 6 maanden vóór Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. .
• Voorgeschiedenis van allogene of autologe stamceltransplantatie (SCT) of behandeling met chimerische antigeenreceptorgemodificeerde T-cel (CAR-T) binnen 60 dagen vóór Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. .
• Significante cardiovasculaire ziekte.
• Verlenging van het QT-interval gecorrigeerd voor hartfrequentie (QTcF) > 470 msec op ten minste 2/3 opeenvolgende elektrocardiogrammen (ECG's) en gemiddelde QTcF > 470 msec op alle 3 ECG's, tijdens de keuring.
• Bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus (hiv), ongeacht aantal CD4-cellen.
• Bekende actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV).
• Bekende actieve infectie met het cytomegalovirus (CMV). Personen met infecties met een onbekende of negatieve status komen wel in aanmerking.
• Zwangerschap, borstvoeding geven of van plan zijn borstvoeding te geven tijdens het onderzoek of binnen 30 dagen na de laatste dosis van de behandeling met het onderzoeksmiddel.
• Klinisch significant actief malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die waarschijnlijk invloed heeft op de gastro-intestinale (GI) absorptie van het onderzoeksmiddel.
• Aanwijzingen van andere klinisch significante ongecontroleerde aandoening(en), waaronder, maar niet beperkt tot, ongecontroleerde systemische bacteriële, virale of parasitaire infectie of een schimmelinfectie (met uitzondering van een schimmelnagelinfectie), of ander klinisch significant actief ziekteproces dat naar de mening van de onderzoeker en de medische monitor een risico kan vormen voor de deelname van de patiënt. Keuring op chronische aandoeningen is niet vereist.
• Voorgeschiedenis van een tweede maligniteit tenzij in remissie gedurende minimaal 2 jaar; carcinomen in citu die geen behandeling vereisen en niet-metastatische borst- of prostaatkanker waarbij hormonale therapie wordt voortgezet als standaardbehandeling zijn toegestaan.
Eerdere/gelijktijdige therapie
• Huidige behandeling met sterke cytochroom P450 3A4-remmers (CYP3A4) of -inductoren en/of sterke P-gp-remmers. Vanwege hun effect op CYP3A4 is het gebruik van een van de volgende producten binnen 3 dagen voor aanvang van de onderzoeksbehandeling of gepland gebruik tijdens de onderzoeksdeelname niet toegestaan: grapefruit of grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen (zure sinaasappelen) of producten van Sevilla-sinaasappelen, sterfruit.
• Gebruik van steroïden met een anti-neoplastische intentie binnen 7 dagen na het starten met het onderzoeksmiddel.
• Patiënten die therapeutische antistolling met warfarine nodig hebben of een andere vitamine K-antagonist.
• Vaccinatie met een levend vaccin binnen 28 dagen voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. .
• Een bekende overgevoeligheid hebben voor een van de hulpstoffen van LOXO-305 of voor de beoogde covalente BTK-remmer indien gerandomiseerd naar de behandelgroep met het controlemiddel.

De deelname van de deelnemer aan dit onderzoek duurt 44 maanden en bestaat uit een keuringsperiode, behandelingsperiode en een vervolgperiode. Tijdens de behandelingsperiode moeten de onderzoeksdeelnemers na 2 en 4 weken in de eerste cyclus en elke 4 weken tijdens de volgende cycli een bezoek brengen aan het onderzoekscentrum. Tijdens de vervolgperiode wordt elke 6 maanden contact met de onderzoeksdeelnemers opgenomen voor overleving. Afgezien van de hierboven beschreven interventie, omvat deelname aan dit onderzoek het afnemen van bloed bij meerdere bezoeken, een biopsie bij de keuring en mogelijk blootstelling aan straling van CT-, PET/CT- of MRI-scans. Bij de deelnemers zullen de volgende zaken worden uitgevoerd/bevraagd/afgenomen: bloedafname, biopsie van tumorweefsel; beenmergbiopsie; gastro-intestinale biopsie; vragen over de medische voorgeschiedenis, gebruik van gelijktijdige geneesmiddelen/uitvoeren van gelijktijdige procedures, algemeen welzijn en bijwerkingen; urinemonster; meting van vitale functies; lichamelijk en neurologisch onderzoek; beoordeling van de prestatiestatus; meting van het gewicht; ECG's; vragenlijsten over door de patiënt gerapporteerde uitkomsten. Van deelnemers wordt verwacht dat ze het onderzoeksmiddel innemen op de manier waarop de onderzoeker heeft uitgelegd, geen andere experimentele geneesmiddelen hebben gebruikt binnen 2 weken vóór het starten met het onderzoeksmiddel of tijdens het gebruik van het onderzoeksmiddel, geen grote operatie hebben gehad binnen 4 weken vóór het starten met het onderzoeksmiddel, geen vaccinatie hebben gehad met een levend vaccin binnen 28 dagen vóór de toediening van de dosis, tijdens het onderzoek en binnen 90 dagen na de laatste dosis onderzoeksmiddel, hun afspraken voor de bezoeken nakomen, eerlijk antwoord geven op de vragen die in het onderzoek worden gesteld, altijd een patiëntenkaart bij zich dragen, voedingsmiddelen die CYP3A4-remmers zijn en geneesmiddelen die p-glycoproteïne-remmers zijn vermijden en niet zwanger worden of iemand zwanger maken tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksmiddel. De volgende bijwerkingen zijn waargenomen bij 5% of meer van de patiënten die LOXO-305 kregen: buikpijn; rugpijn; blauwe plekken; obstipatie; hoesten; verminderd hemoglobine in het bloed (anemie) wat vermoeidheid en kortademigheid kan veroorzaken; verminderd aantal witte bloedcellen in uw bloed die het risico op infectie kunnen verhogen; diarree; duizeligheid; vermoeidheid; koorts; hoofdpijn; toename van een zout in het bloed genaamd urinezuur, wat meestal het gevolg is van het afsterven van kankercellen. Onbehandelde hoge urinezuurwaarden kunnen leiden tot nierschade; misselijkheid; uitslag met rode bultjes; kortademigheid; zwelling van de benen of handen; infectie van de bovenste luchtwegen. De volgende bijwerkingen zijn voornamelijk waargenomen bij patiënten die werden behandeld met de goedgekeurde BTK-remmer ibrutinib (I): abnormale bloedingen (I); infecties (I) waaronder ernstige en fatale voorvallen; lage bloedtellingen, waaronder laag aantal neutrofielen (die infecties bestrijden) en lage bloedplaatjes (die helpen bloed te laten stollen) (I); abnormale hartritmes (I); hoge bloeddruk (I); secundaire kankers (I); complicaties die de nierfunctie of het zoutgehalte in het bloed beïnvloeden wanneer cellen snel afsterven (I); schadelijke effecten op een embryo of foetus (I); uitslag; pijn van het spier-skeletstelsel; laag kaliumgehalte. De onderzoeksmiddelen kunnen onvoorziene risico's veroorzaken voor zwangere vrouwen of voor ongeboren baby's. LOXO-305 heeft klinische activiteit aangetoond in de patiëntenpopulatie die voor dit onderzoek werd gespecificeerd. LOXO-BTK-18001 (NCT03740529) is een fase 1/2-onderzoek voor het eerst bij mensen (first in human) uitgevoerd ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van LOXO-305 bij patiënten met CLL en B-cel non-hodgkinlymfoom (NHL) bij wie de standaardbehandeling niet is aangeslagen of bij wie de standaardbehandeling niet wordt verdragen. Uit de werkzaamheidsgegevens uit het onderzoek LOXO-BTK-18001 blijkt een solide en duurzame antitumoractiviteit tegen verschillende B-celmaligniteiten, waaronder MCL die eerder is behandeld met een covalente BTK-remmer. Het veiligheidsprofiel in onderzoek LOXO-BTK-18001 komt overeen met de selectiviteit van LOXO-305. Aanvullende informatie over de bekende en verwachte risico's, ernstige bijwerkingen (SAE's) en de redelijkerwijs te verwachten bijwerkingen (AE's) van LOXO-305 wordt verstrekt in de onderzoekersbrochure (LOXO-305 IB). Over het geheel genomen is de baten/risicoverhouding gunstig voor LOXO-305 als monotherapie in de voorgestelde patiëntenpopulatie die in dit onderzoek zal worden geëvalueerd.

Deelnemers worden in een verhouding 1:1 gerandomiseerd naar behandelgroep A (LOXO-305) versus behandelgroep B (de keuze van de onderzoeker van een BTK-remmer). Deelnemers die zijn opgenomen in behandelgroep A ontvangen elke dag 200 mg LOXO-305 en onderzoeksdeelnemers die zijn opgenomen in behandelgroep B ontvangen elke dag 560 mg ibrutinib OF tweemaal daags 100 mg acalabrutinib OF tweemaal daags 160 mg zanubrutinib OF elke dag 320 mg zanubrutinib.