BYON3521.001

De primaire doelstelling van dit onderzoek is: • Deel 1 (dosisescalatie): Het beoordelen van de veiligheid van BYON3521 en het bepalen van de maximaal getolereerde dosis (MTD) en aanbevolen dosis voor uitbreiding (RDE); • Deel 2 (uitbreiding): Het beoordelen van het objectieve tumorresponspercentage (ORR). De secundaire doelstellingen van dit onderzoek zijn: • Veiligheid (deel 2); • Farmacokinetische (PK) parameters; • Immunogeniciteit; • Voorlopige werkzaamheid.

Opzet van het onderzoek Dit is het voor het eerst bij mensen uitgevoerde onderzoek met BYON3521, een antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC), dat een gehumaniseerd IgG1 monoklonaal antilichaam omvat dat zich tegen de c-MET-receptor richt en covalent is geconjugeerd aan een duocarmycine-bevattend bindinggeneesmiddel. Dit onderzoek omvat een dosisescalatiedeel (deel 1) waarin de MTD en RDE worden bepaald, en een uitbreidingsdeel (deel 2) om de werkzaamheid en veiligheid in specifieke patiëntencohorten te beoordelen. Geschikte patiënten met c-MET-expressie of MET-geamplificeerde of MET-gemuteerde lokaal gevorderde of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde solide tumoren krijgen BYON3521-infusies eenmaal per drie weken tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. In deel 1 van het onderzoek kunnen alle tumortypes met hoge c-MET-expressie of MET-amplificatie of reeds bekende MET-mutatie (exclusief exon14-mutatie - exon14m) worden opgenomen. Voor de volgende tumortypen wijzen literatuur en micro-arraygegevens erop dat de c-MET-route vaker wordt geactiveerd (tabel 1). Tabel 1: Geselecteerde solide tumortypes met mogelijke c-MET-routeactivering (op basis van literatuur). Papillaire niercelkanker (PRCC) Heldercellig ovarium- en endometriumcarcinoom Uveaal melanoom (UM) Heldercellige niercelkanker (CCRCC) Baarmoederhalskanker Speekselklierkanker Maagkanker Kiemcelkanker Glioblastoma multiforme Plaveiselcelcarcinoom van hoofd-halsgebied (HNSCC) Urotheelcelkanker Wekedelensarcoom Papillaire schildklierkanker Prostaatkanker Niet-kleincellige longkanker Colorectale kanker • Dosisescalatie (deel 1) De startdosis is 0,8 mg/kg BYON3521. In het eerste cohort zal één patiënt worden ingeschreven. Als een geneesmiddelgerelateerde bijwerking van graad ≥ 2 wordt waargenomen, zullen er nog 2 patiënten worden ingeschreven (met uitzondering van infusiegerelateerde reactie onder controle met passende ondersteunende maatregelen zoals medicatie en/of verminderde infusiesnelheid en/of onderbreking van de infusie). Daaropvolgende cohorten zullen ten minste 3 patiënten inschrijven. Tussen de dosering van de 1e patiënt en de dosering van de volgende patiënt(en) moet op elk dosisniveau een interval zitten van ten minste 1 week. Om de MTD te schatten, wordt een adaptieve benadering gebruikt met behulp van de continue herbeoordelingsmethode van Neuenschwander et al (N-CRM-model) met een dosisbeperkende toxiciteit (DLT)-periode van 1 behandelingscyclus (21 dagen). De MTD en/of RDE wordt gedefinieerd door de veiligheidscommissie, op basis van alle beschikbare veiligheids-, PK- en voorlopige werkzaamheidsgegevens. • Uitbreiding (deel 2) Dit deel van het onderzoek zal bestaan uit 4 cohorten waarin patienten BYON3521 krijgen op de RDE. Patiënten met specifieke solide tumoren (met gedocumenteerde c-MET-routeactivering) worden ingeschreven: A. Niercelcarcinoom (PRCC + CCRCC); B. Uveaal melanoom (UM); C. Plaveiselcelcarcinoom van hoofd-halsgebied (HNSCC); D. Andere kankers (niet-RCC, niet-UM en niet-HNSCC). In totaal zullen tot 120 geschikte en evalueerbare patiënten worden ingeschreven. De futiliteit wordt voor elk cohort afzonderlijk gecontroleerd met behulp van een Bayesiaans model dat de waarschijnlijkheid van succes na 30 patiënten voorspelt. De futiliteitsmonitoring begint nadat 10-12 patiënten evalueerbare Eindpunt Meer informatie over de term "Eindpunt" Het eindpunt van een klinisch onderzoek is een vooraf gedefinieerde gebeurtenis, bijvoorbeeld het optreden van een ziekte of een symptoom, of een specifieke laboratoriumuitslag. Zodra iemand het eindpunt bereikt, wordt hij/zij doorgaans uitgesloten van verder onderzoek in de studie. Eindpunten kunnen hard (objectief) of zacht (subjectief) zijn. In sommige gevallen kunnen ze worden vervangen door surrogaateindpunten. De eindpunten die in een onderzoek worden gebruikt, moeten worden gedefinieerd en gedocumenteerd als onderdeel van het onderzoeksprotocol. gegevens hebben in een van de ziektespecifieke cohorten. Als de voorspellende kans lager is dan 5%, kan de sponsor ervoor kiezen om een cohort te beëindigen.

Onderzoekspopulatie

De onderzoekspopulatie zal bestaan uit patiënten met lokaal gevorderde of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde tumoren, die voldoen aan de volgende inclusie- en Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. : 1. Man of vrouw, leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van de eerste geïnformeerde toestemming; 2. Patiënt met histologisch bevestigde, lokaal gevorderde of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde kanker die progressie heeft vertoond met standaardbehandeling of voor wie geen standaardbehandeling bestaat:  Deel 1 (dosisescalatie): solide tumoren van elke oorsprong;  Deel 2 (uitbreiding): • Cohort A: niercelcarcinoom (PRCC + CCRCC); • Cohort B: uveaal melanoom (UM); • Cohort C: plaveiselcelcarcinoom van hoofd-halsgebied (HNSCC); • Cohort D: andere kankers (niet-RCC, niet-UM en niet-HNSCC); 3. Deel 1: Tumor c-MET-positieve membraankleuring door immunohistochemie (IHC)a en/of MET-amplificatie door dubbele In Situ Hybridisatie (dISH)a en/of bekende MET-mutatie (exclusief exon14m)b op het meest recent beschikbare/verkregen tumormateriaal van een plaats die niet eerder bestraald is; a zoals bepaald door het centraal laboratorium, b in overeenstemming met de sponsor Deel 2: Tumor c-MET-positieve membraankleuring door immunohistochemie (IHC) en MET-amplificatie door dubbele In Situ Hybridisatie (dISH), of tumor c-MET-positieve membraankleuring door immunohistochemie (IHC) en MET-mutatie (exclusief exon14m) zoals bepaald door het centraal laboratorium op het meest recent beschikbare/verkregen tumormateriaal van een plaats die niet eerder bestraald is; 4. Aanwezigheid van een tumorlaesie die toegankelijk is voor biopsie en bereidheid van de patiënt om een nieuwe tumorbiopsie te ondergaan, tenzij er voldoende biopsiemateriaal beschikbaar is dat niet meer dan 6 maanden voorafgaand aan ondertekening van het hoofdtoestemmingsformulier verkregen is; 5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performancestatus van ≤ 1; 6. Voldoende orgaanfunctie, zoals aangetoond door de volgende laboratoriumuitslagen: – Absolute neutrofielentelling ≥ 1,5 x 109/l; – Plaatjestelling ≥ 100 x 109/l; – Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl of 5,6 mmol/l; – Totale bilirubine ≤ 1,5x de bovengrens van het normale bereik (ULN); – Alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) ≤ 3,0 x bovengrens van normaal (of ≤ 5,0 X ULN in aanwezigheid van Uitzaaiing Meer informatie over de term "Uitzaaiing" Uitzaaiing (of metastase) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). en in de lever); – Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN; – Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥ 60 mL/min/1,73 m2; 7. Door vruchtbare vrouwen en mannelijke patiënten met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moet zeer effectieve anticonceptie worden gebruikt tijdens het onderzoek en tot ten minste 6 maanden na de laatste IMP-behandeling. Dit is niet vereist in het geval dat de patiënt of de enige partner chirurgisch is gesteriliseerd of in het geval dat de patiënt zich waarlijk onthoudt van seksuele activiteit; Aanvullende Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. alleen voor deel 2 8. Ten minste één meetbare kankerlaesie zoals gedefinieerd door de Response Evaluation Criteria for Solid Tumors (RECIST versie 1.1); Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. 1. Behandeld zijn met: a. DUBA-bevattende antilichaam-geneesmiddelconjugaten (ADC's) op enig moment; b. c-MET-gerichte cytotoxische middelen op enig moment, waaronder ADC met cytotoxische lading; c. Andere antikankerbehandeling waaronder chemotherapie, immunotherapie, c-MET-gericht middel of onderzoeksmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de IMP-behandeling of binnen 5 keer de eliminatiehalfwaardetijd van de behandeling, afhankelijk van wat korter is; d. Radiotherapie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de IMP-behandeling of binnen 1 week voor palliatieve zorg (mits de longen niet zijn blootgesteld); e. Hormoontherapie (met uitzondering van gonadotropine-afgevende hormoonagonisten (GnRH) voor prostaatkanker of premenopauzale borstkanker) binnen 1 week voorafgaand aan de start van de IMP-behandeling; De patiënt moet voldoende hersteld zijn van behandelingsgerelateerde toxiciteiten tot CTCAE graad ≤ 1 of baseline, behalve toxiciteiten die naar het oordeel van de onderzoeker niet als veiligheidsrisico voor de patiënt worden beschouwd; 2. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid of allergische reactie op een van de hulpstoffen van de IMP-behandeling die leidde tot permanente stopzetting van de behandeling; 3. Bekende aanwezigheid van een tumor met MET exon14-mutatie; 4. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van keratitis; 5. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van glomerulonefritis, acute tubulaire necrose en/of interstitiële nefritis, of klinisch belangrijke bevindingen zoals bepaald door urineonderzoek bij de screening; 6. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. bronchiolitis obliterans), geneesmiddelgeïnduceerde of idiopathische pneumonitis, of aanwijzingen voor actieve pneumonitis op CT-scan van de borstkas bij screening; 7. Voorgeschiedenis (binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van het onderzoeksmiddel) of aanwezigheid van klinisch belangrijke cardiovasculaire ziekte zoals instabiele angina, congestief hartfalen, myocardinfarct, ongecontroleerde hypertensie of hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is; 8. Ernstige, ongecontroleerde systemische ziekte (bijv. klinisch belangrijke renale, cardiovasculaire, pulmonale of metabole ziekte) bij de screening; 9. Symptomatische hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n, hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n waarvoor steroïden nodig zijn om symptomen te beheren, of behandeling voor hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n binnen 8 weken voorafgaand aan de start van de IMP-behandeling; 10. Bekende actieve hepatitis B-, C- of E-infectie bij de screening; 11. Zware operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de IMP-behandeling; 12. Zwangerschap of borstvoeding; 13. Andere aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker de veiligheid van de patiënt of het vermogen van de patiënt om te voldoen aan de onderzoeksvereisten in gevaar kan brengen.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Man of vrouw, leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van de eerste geïnformeerde toestemming;
2. Patiënt met histologisch bevestigde, lokaal gevorderde of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde kanker die progressie heeft vertoond met standaardbehandeling of voor wie geen standaardbehandeling bestaat:
 Deel 1 (dosisescalatie): solide tumoren van elke oorsprong;
 Deel 2 (uitbreiding):
• Cohort A: niercelcarcinoom (PRCC + CCRCC);
• Cohort B: uveaal melanoom (UM);
• Cohort C: plaveiselcelcarcinoom van hoofd-halsgebied (HNSCC);
• Cohort D: andere kankers (niet-RCC, niet-UM en niet-HNSCC);
3. Deel 1: Tumor c-MET-positieve membraankleuring door immunohistochemie (IHC)a en/of MET-amplificatie door dubbele In Situ Hybridisatie (dISH)a en/of bekende MET-mutatie (exclusief exon14m)b op het meest recent beschikbare/verkregen tumormateriaal van een plaats die niet eerder bestraald is;
a zoals bepaald door het centraal laboratorium, b in overeenstemming met de sponsor
Deel 2: Tumor c-MET-positieve membraankleuring door immunohistochemie (IHC) en MET-amplificatie door dubbele In Situ Hybridisatie (dISH),
of tumor c-MET-positieve membraankleuring door immunohistochemie (IHC) en MET-mutatie (exclusief exon14m) zoals bepaald door het centraal laboratorium op het meest recent beschikbare/verkregen tumormateriaal van een plaats die niet eerder bestraald is;
4. Aanwezigheid van een tumorlaesie die toegankelijk is voor biopsie en bereidheid van de patiënt om een nieuwe tumorbiopsie te ondergaan, tenzij er voldoende biopsiemateriaal beschikbaar is dat niet meer dan 6 maanden voorafgaand aan ondertekening van het hoofdtoestemmingsformulier verkregen is;
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performancestatus van ≤ 1;
6. Voldoende orgaanfunctie, zoals aangetoond door de volgende laboratoriumuitslagen:
– Absolute neutrofielentelling ≥ 1,5 x 109/l;
– Plaatjestelling ≥ 100 x 109/l;
– Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl of 5,6 mmol/l;
– Totale bilirubine ≤ 1,5x de bovengrens van het normale bereik (ULN);
– Alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) ≤ 3,0 x bovengrens van normaal (of ≤ 5,0 X ULN in aanwezigheid van Uitzaaiing Meer informatie over de term "Uitzaaiing" Uitzaaiing (of metastase) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). en in de lever);
– Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN;
– Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥ 60 mL/min/1,73 m2;
7. Door vruchtbare vrouwen en mannelijke patiënten met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moet zeer effectieve anticonceptie worden gebruikt tijdens het onderzoek en tot ten minste 6 maanden na de laatste IMP-behandeling. Dit is niet vereist in het geval dat de patiënt of de enige partner chirurgisch is gesteriliseerd of in het geval dat de patiënt zich waarlijk onthoudt van seksuele activiteit;

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Behandeld zijn met:
a. DUBA-bevattende antilichaam-geneesmiddelconjugaten (ADC's) op enig moment;
b. c-MET-gerichte cytotoxische middelen op enig moment, waaronder ADC met cytotoxische lading;
c. Andere antikankerbehandeling waaronder chemotherapie, immunotherapie, c-MET-gericht middel of onderzoeksmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de IMP-behandeling of binnen 5 keer de eliminatiehalfwaardetijd van de behandeling, afhankelijk van wat korter is;
d. Radiotherapie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de IMP-behandeling of binnen 1 week voor palliatieve zorg (mits de longen niet zijn blootgesteld);
e. Hormoontherapie (met uitzondering van gonadotropine-afgevende hormoonagonisten (GnRH) voor prostaatkanker of premenopauzale borstkanker) binnen 1 week voorafgaand aan de start van de IMP-behandeling;
De patiënt moet voldoende hersteld zijn van behandelingsgerelateerde toxiciteiten tot CTCAE graad ≤ 1 of baseline, behalve toxiciteiten die naar het oordeel van de onderzoeker niet als veiligheidsrisico voor de patiënt worden beschouwd;
2. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid of allergische reactie op een van de hulpstoffen van de IMP-behandeling die leidde tot permanente stopzetting van de behandeling;
3. Bekende aanwezigheid van een tumor met MET exon14-mutatie;
4. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van keratitis;
5. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van glomerulonefritis, acute tubulaire necrose en/of interstitiële nefritis, of klinisch belangrijke bevindingen zoals bepaald door urineonderzoek bij de screening;
6. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. bronchiolitis obliterans), geneesmiddelgeïnduceerde of idiopathische pneumonitis, of aanwijzingen voor actieve pneumonitis op CT-scan van de borstkas bij screening;
7. Voorgeschiedenis (binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van het onderzoeksmiddel) of aanwezigheid van klinisch belangrijke cardiovasculaire ziekte zoals instabiele angina, congestief hartfalen, myocardinfarct, ongecontroleerde hypertensie of hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is;
8. Ernstige, ongecontroleerde systemische ziekte (bijv. klinisch belangrijke renale, cardiovasculaire, pulmonale of metabole ziekte) bij de screening;
9. Symptomatische hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n, hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n waarvoor steroïden nodig zijn om symptomen te beheren, of behandeling voor hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n binnen 8 weken voorafgaand aan de start van de IMP-behandeling;
10. Bekende actieve hepatitis B-, C- of E-infectie bij de screening;
11. Zware operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de IMP-behandeling;
12. Zwangerschap of borstvoeding;
13. Andere aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker de veiligheid van de patiënt of het vermogen van de patiënt om te voldoen aan de onderzoeksvereisten in gevaar kan brengen.

Meedoen aan het onderzoek kan deze nadelen hebben: - mogelijke bijwerkingen of nadelige effecten van BYON3521 - last hebben van de metingen tijdens het onderzoek (bvb: bloedafname) - Meedoen aan het onderzoek kost extra tijd. - Patient moet zich houden aan de afspraken die horen bij het onderzoek. Als het onderzoeksmiddel effectief is, kan de patient voordeel hebben door verbetering van zijn/haar gezondheidstoestand. Het is mogelijk dat hij/ze zelf geen persoonlijk voordeel heeft van meedoen aan dit onderzoek. Zijn/Haar aandoening kan hetzelfde blijven of verslechteren als gevolg van ineffectieve behandeling of onderliggende ziekte, en kan zelfs dodelijk zijn. Maar met deelname verschaft de patient nieuwe informatie die helpt meer inzicht te krijgen in BYON3521 als behandeling voor kanker. Deze informatie kan toekomstige kankerpatiënten helpen.

Dosisescalatieschema Om de MTD van BYON3521 te bepalen, wordt een adaptieve benadering gebruikt met behulp van een model voor continue herbeoordeling (N-CRM). De standaarddosisselectie in een N-CRM-model is gebaseerd op puntschattingen voor de waarschijnlijkheid van een DLT bij elke dosis. Doseringen worden onderzocht van 0,8 mg/kg tot 15,0 mg/kg. Er zal één patiënt worden ingeschreven in het eerste cohort, tenzij een geneesmiddelgerelateerde bijwerking van graad ≥ 2 wordt waargenomen, in welk geval er nog 2 patiënten worden ingeschreven (met uitzondering van infusiegerelateerde reactie gecontroleerd met passende ondersteunende maatregelen, zoals medicatie en/of verminderde infusiesnelheid en/of infusieonderbreking). Daaropvolgende cohorten zullen ten minste 3 patiënten inschrijven. Indien dit nodig wordt geacht, kunnen per cohort extra patiënten worden opgenomen om geïnformeerde doseringsbeslissingen te kunnen nemen. Beslissingen over dosisescalatie of -reductie worden bepaald na beoordeling van alle beschikbare veiligheids-, PK- en werkzaamheidsgegevens, en de dosisaanbevelingen worden voornamelijk geleid door de N-CRM. De belangrijkste beslissingen over dosisescalatie of -reductie en identificatie van de MTD worden genomen door de veiligheidscommissie en vinden plaats tijdens de dosisescalatie-teleconferenties, die zullen worden gehouden zodra alle patiënten in een bepaald dosiscohort de DLT-beoordeling hebben voltooid. De maximale escalatielimiet is afhankelijk van het dosisniveau: • Dosissterktes tot 3,2 mg/kg: 100%; • Dosissterktes boven 3,2 tot 4,8 mg/kg: 50%; • Dosissterktes boven 4,8 mg/kg: 33%.