C-PRECISE-01 (MEN1611-02)

Belangrijkste doelstelling Stap 1: Vaststellen van de aanbevolen fase-2-dosis (RP2D) MEN1611, oraal toegediend in combinatie met cetuximab, aan patiënten met colorectale kanker met een mutatie in het PIK3CA-gen bij wie behandelingsschema’s op basis van irinotecan, oxaliplatine, 5-FU en anti-EGFR niet zijn aangeslagen. Stap 2: Vaststellen van de antitumoractiviteit van MEN1611 in combinatie met cetuximab bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker met een mutatie in het PIK3CA-gen bij wie behandelingsschema’s op basis van irinotecan, oxaliplatine, 5-FU en anti-EGFR niet zijn aangeslagen. Secundaire doelstelling - Vaststellen van de veiligheid en verdraagbaarheid van MEN1611 in combinatie met cetuximab. - Vaststellen van het farmacokinetische (PK-) profiel van MEN1611 als combinatietherapie met cetuximab.

Dit is een open-label, multicenter, fase Ib/II-onderzoek met dosisbevestiging en cohortuitbreiding. Het onderzoek bestaat uit twee opeenvolgende stappen: Stap 1 (bevestiging van de dosis voor de cohortuitbreiding): De aanvangsdosis MEN1611 is 48 mg tweemaal daags (BID). Indien wordt vastgesteld dat 48 mg BID in combinatie met cetuximab veilig en verdraagbaar is bij de eerste 6 behandelde DLT-evalueerbare patiënten (d.w.z. er mag bij deze dosis niet meer dan 1 DLT worden gerapporteerd op een totaal van n = 6 patiënten), dan zal 48 mg worden beschouwd als de aanbevolen fase-2-dosering (RP2D) die in de uitbreidingsfase zal worden getest. Indien 48 mg BID in combinatie met cetuximab als niet verdraagbaar wordt beschouwd, wordt in cohort 2 een lager dosisniveau van 32 mg BID getest. Indien 32 mg BID volgens het protocol veilig en verdraagbaar is bij de eerste 6 behandelde DLT-evalueerbare patiënten, dan zal 32 mg BID worden getest als de RP2D in de uitbreidingsfase (d.w.z. er mag bij deze dosis niet meer dan 1 DLT worden gerapporteerd op een totaal van n = 6 patiënten). Indien 32 mg BID in combinatie met cetuximab niet wordt verdragen, wordt het onderzoek stopgezet en wordt niet begonnen met stap 2. Stap 2 (cohortuitbreidingsfase): De RP2D wordt onderzocht op werkzaamheid bij 40 evalueerbare patiënten (waarbij inbegrepen de patiënten die al in stap 1 zijn opgenomen). In stap 2 wordt de antitumoractiviteit van MEN1611 in combinatie met cetuximab onderzocht en worden de veiligheid en verdraagbaarheid van deze combinatie verder beoordeeld.

Onderzoeksgebied

Diagnostiek, Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

De onderzoekspopulatie omvat volwassen patiënten met geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde colorectale kanker bij wie behandelingsschema’s op basis van irinotecan, oxaliplatine, 5-FU en anti-EGFR niet zijn aangeslagen en die wild-type N-K-RAS (exons 2, 3 en 4), wild-type BRAF en mutaties in PIK3CA hebben.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Patiënten die aan alle volgende criteria voldoen, komen in aanmerking voor deelname aan de pre-screening:
1. In staat om schriftelijke Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. te geven.
2. GeMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde colorectale kanker (mCRC).
3 Progressie of recidief na een eerdere anti-EGFR-bevattende behandeling en ten minste in de tweede behandelingslijn voor mCRC. 4. Bekende N-K-RAS (exons 2, 3 en 4) wildtype status. 5. Bekende BRAF-wildtype of onbekende BRAF-status. 6. Man en vrouw van ≥ 18 jaar.

Patiënten die tijdens de screenings visite aan alle onderstaande criteria voldoen, komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek:
1. In staat schriftelijk Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. te geven voorafgaand aan alle onderzoeksgerelateerde procedures.
2. Histologisch gedocumenteerd adenocarcinoom van het colon of rectum met radiologisch bewijs van progressieve ziekte na de meest recente behandeling.
3. Progressie of recidief na eerdere behandelingsschema’s op basis van irinotecan, oxaliplatine, fluoropyrimidine bevattende behandeling en anti-EGFR (anti-epidermale-groeifactorreceptor) voor geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde ziekte. Patiënten met een voorgeschiedenis van intolerantie voor therapie op basis van irinotecan of die niet in aanmerking komen voor behandeling met irinotecan komen ook in aanmerking zolang ze eerder behandeling op basis van oxaliplatine hebben gehad. Patiënten met een voorgeschiedenis van intolerantie voor therapie op basis van oxaliplatine of die niet in aanmerking komen voor behandeling met oxaliplatine komen ook in aanmerking zolang ze eerder behandeling op basis van irinotecan hebben gehad.
4. Partiële respons (PR) of tenminste stabiele ziekte (SD) gedurende 4 maanden als beste respons op het laatste behandelingsschema met anti-EGFR, volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST)-criteria.
5. Meetbare ziekte op basis van RECIST versie 1.1.
6. Tumor met NRAS/KRAS (exon 2, 3 en 4) en BRAF wild-type met PIK3CA-mutatie op basis van tijdens de [pre-]keuringsperiode met behulp van een gevalideerde test centraal geanalyseerd ctDNA.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiestatus van 0 of 1.
8. Levensverwachting ≥ 12 weken.
9. Adequate hartfunctie, als volgt gedefinieerd: linkerventrikelejectiefractie ≥ 50%, gemeten met een ‘multigated acquisition’ (MUGA)-scan of een echocardiogram (ECHO).
10. Adequate beenmergfunctie, als volgt gedefinieerd: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l, aantal bloedplaatjes ≥ 100,0 x 10^9/l en hemoglobine ≥ 9 g/dl.
111. Adequate leverfunctie, als volgt gedefinieerd: totaal bilirubine niet hoger dan de bovengrens van normaal (ULN) (≤ 1,5 x ULN bij gedocumenteerde aantasting van de lever; ≤ 3 x ULN en direct bilirubine ≤ 1,5 x ULN voor patiënten met bekend gelijktijdig syndroom van Gilbert) en/of aspartaataminotransferase (ASAT) en alanine-aminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN in geval van leverMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n).
12. Toereikende nierfunctie, beoordeeld aan de hand van creatinineklaring ≥ 50 ml/min.
13. Adequaat elektrolytengehalte (kalium- en magnesiumgehalte in serum binnen de grenzen van normaal voor de instelling). Substitutiebehandeling voor het bereiken van een adequaat elektrolytengehalte is toegestaan
14. Niet zwanger zijn en geen borstvoeding geven, en ten minste één van de volgende omstandigheden is van toepassing: a) De proefpersoon is geen vrouw die kinderen kan krijgen.
OF
b) De proefpersoon is een vrouw die kinderen kan krijgen die instemt met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie vanaf 4 weken vóór de eerste dosis onderzoeksbehandeling, tijdens de behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksbehandeling. Patiënten mogen geen borstvoeding geven tijdens de behandeling en ten minste 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksbehandeling.
15. Mannelijke patiënt die chirurgisch gesteriliseerd is of die bereid is ermee in te stemmen en wiens vrouwelijke partners (indien zij kinderen kunnen krijgen) bereid zijn in te stemmen met volledige onthouding (afzien van heteroseksuele geslachtsgemeenschap) of met het gebruik van barrière-anticonceptiemiddelen gedurende de gehele behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksmiddel. De patiënt gaat er eveneens mee akkoord gedurende de gehele behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksmiddel geen sperma te doneren.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Patiënten komen niet in aanmerking voor deelname aan de pre-screening als ze voldoen aan ENIG van de volgende Uitsluitingscriteria Meer informatie over de term "Uitsluitingscriteria" Uitsluitingscriteria of exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. : 1. Patiënten met een bekende PIK3CA WT-status Opmerking: dit uitsluitingscriterium is niet van toepassing als de PIK3CA WT-status werd beoordeeld vóór de laatste anti-EGFR-bevattende behandeling. 2. Eerdere behandeling met PI3K-remmer. 3. Overgevoeligheid en / of contra-indicatie voor MEN1611, cetuximab of enig bestanddeel van de formuleringen. 4. Onvermogen of onwil om zich aan het studieprotocol te houden; juridische ongeschiktheid of beperkte rechtsbevoegdheid.

Aan geen van de volgende Uitsluitingscriteria Meer informatie over de term "Uitsluitingscriteria" Uitsluitingscriteria of exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. zal worden voldaan bij Screeningsbezoek en zal opnieuw worden gecontroleerd op Dag 1, Cyclus 1:
1. Eerdere behandeling met een PI3K-remmer.
2. Overgevoeligheid en/of contra-indicatie voor MEN1611, cetuximab of voor enig ander bestanddeel van de formules.
3. Niet in staat orale geneesmiddelen te slikken.
4. HersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n, met uitzondering van patiënten met hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n die meer dan 4 weken voorafgaand aan het Screeningsbezoek behandeld zijn (met bestraling en/of chirurgie) en alleen als ze klinisch stabiel zijn (naar het oordeel van de onderzoeker) en geen corticosteroïden krijgen.
5. Diarree graad ≥ 2 op basis van de NCI-CTCAE v5.0, die in de week vóór aanvang van de onderzoeksbehandelingen niet verdwenen is (dag 1 van cyclus 1, al naargelang van toepassing).
6. Voorgeschiedenis van beduidende, ongecontroleerde of actieve cardiovasculaire aandoeningen, waaronder in het bijzonder, maar niet beperkt tot:
a) myocardinfarct in de 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van een van de onderzoeksbehandelingen (dag 1 van cyclus 1, al naargelang van toepassing).
b) acuut coronair syndroom (inclusief instabiele angina pectoris, coronaire bypassoperatie [CABG], coronaire angioplastiek of stenting) in de 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van een van de onderzoeksbehandelingen (dag 1 van cyclus 1, al naargelang van toepassing).
c) congestief hartfalen (CHF) klasse III of IV volgens de New York Heart Association.
d) Klinisch significante atriale aritmie (inclusief klinisch significante bradyaritmie), naar het oordeel van de onderzoeker.
e) Lang-QT-intervalsyndroom of andere risicofactoren voor 'Torsade de Pointes' of verlengd QTc-interval volgens de formule van Fridericia (QTcF > 450 ms voor mannen en QTcF > 460 ms voor vrouwen).
f) Ventriculaire aritmie.
7. Symptomatische trombo-embolische voorvallen of cerebrovasculair accident inclusief een transiënte ischemische aanval in de 6 maanden vóór aanvang van een van de onderzoeksbehandelingen (dag 1 van cyclus 1, al naargelang van toepassing).
8. Ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk ≥ 150/90 mmHg ondanks behandeling, gemeten bij ten minste twee afzonderlijke gelegenheden).
9. Bekende actieve of ongecontroleerde pulmonale dysfunctie.
10. Elke ernstige en/of instabiele, reeds bestaande psychiatrische of neurologische ziekte of andere aandoeningen die de veiligheid van de patiënt in gevaar zouden kunnen brengen.
11. Ongecontroleerde diabetes mellitus (HbA1c > 7%) en nuchtere glucosewaarde in plasma > 126 mg/dl.
12. Bekende voorgeschiedenis van infectie met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of een actieve infectie met hepatitis C-virus (HCV) of hepatitis B-virus (HBV).
13. Patiënten die gediagnosticeerd zijn met een andere primaire maligniteit, met uitzondering van: afdoende behandelde non-melanoma huidkanker of baarmoederhalskanker in situ; of patiënten met een andere primaire maligniteit bij wie men zeker weet dat zich sinds de diagnose van die andere primaire maligniteit ten minste 3 jaar geen recidief heeft voorgedaan.
14. Gelijktijdige chronische immunosuppressieve behandeling met steroïden of andere immunosuppressieve middelen.
15. Alle chemotherapie, radiotherapie of immunotherapie, een ingrijpende operatie, biologische therapie of elk ander experimenteel middel in de 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening het onderzoeksmiddel of binnen vijf keer de halfwaardetijd van het experimentele middel (al
naar gelang wat het langste is). Opmerking: Patiënten kunnen palliatieve radiotherapie krijgen voor pijnlijke botMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n, zolang ≤ 25% van het beenmerg is bestraald en dit geen invloed heeft op de doel- en nietdoellaesies die worden beoordeeld. (Zie paragraaf 8.4.8.)
16. Alle andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde bijkomende medische aandoeningen (bijv. actieve of ongecontroleerde infectie) die onaanvaardbare veiligheidsrisico's zouden kunnen veroorzaken of de naleving van het protocol in het gedrang zouden kunnen brengen.
17. Patiënten die in een periode die overeenkomt met vijf keer de halfwaardetijd van het
geneesmiddel voorafgaand aan de eerste toediening van MEN1611 worden behandeld met geneesmiddelen die bekendstaan als sterke remmers of inductoren van het iso-enzym CYP3A, of sterke remmers of inductoren van CYP1A. Overstappen naar een ander geneesmiddel is toegestaan.
18. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
19. Niet in staat of bereid het onderzoeksprotocol na te leven; handelingsonbekwaam of beperkt handelingsbekwaam.
20. Behandeling met antistollingsmiddelen als warfarine-natrium of elk ander coumarinederivaat.

In een farmaceutisch onderzoek als dit, is niet elk risico of elke bijwerking te voorspellen. Iedere persoon kan anders reageren op een onderzoeksmiddel. Dit is niet de eerste keer dat MEN1611 aan mensen wordt gegeven. In een eerder onderzoek werd MEN1611 onderzocht bij 38 proefpersonen met gevorderde solide tumoren waarvoor geen standaardbehandeling beschikbaar was. Uit de resultaten van dat onderzoek werd afgeleid dat MEN1611 goed wordt verdragen (geen ernstige bijwerkingen of ongemak veroorzaakt) in totale dagelijkse doses tot 96 mg, eenmaal daags of verdeeld over twee dagelijkse doses. De meeste onderzoeksdeelnemers hadden een aantal bijwerkingen, waaronder voornamelijk misselijkheid, braken, diarree, ontsteking van het mondslijmvlies, buikpijn, droge huiduitslag, verminderde eetlust, verhoogd bloedsuikergehalte, bloedarmoede, leveraandoeningen, infecties van de onderste luchtwegen en andere infecties en vermoeidheid. Cetuximab is goedgekeurd door de regelgevende gezondheidsautoriteiten en wordt door artsen gebruikt voor de behandeling van onderzoeksdeelnemers met colorectale kanker. Net als elk ander geneesmiddel kan cetuximab echter een aantal verwachte of onverwachte bijwerkingen hebben, waaronder infuusgerelateerde bijwerkingen en bijwerkingen met betrekking tot de huid en de longen. Op dit moment is niet bekend of het gebruik van MEN1611 in combinatie met cetuximab kan leiden tot verergering van bekende bijwerkingen of het optreden van mogelijk onbekende effecten. Gezien het gebrek aan reguliere therapeutische opties voor de geselecteerde patiëntenpopulatie, de farmacologische eigenschappen en het aanvaardbare toxicologische profiel dat in preklinische en klinische onderzoeken is aangetoond, wordt de verhouding van risico's en voordelen in het kader van dit klinisch onderzoek echter als gunstig beschouwd.

De interventie in dit onderzoek bestaat uit: 1. MEN1611, capsule voor orale toediening: capsules met 16 mg, voor toediening tweemaal daags (BID) gedurende een continue cyclus van 28 dagen. Patiënten ontvangen MEN1611 48 mg of 32 mg BID (in de vorm van respectievelijk 3 of 2 capsules), voor een totale dagelijkse dosis van respectievelijk 96 mg of 64 mg. 2. Cetuximab, oplossing voor infusie: een oplaaddosis van 400 mg/m2 cetuximab wordt intraveneus (i.v.) toegediend door middel van een infusie van 120 minuten op dag 1 van cyclus 1, gevolgd door een wekelijkse onderhoudsdosis van 250 mg/m2 i.v. (infusie van 60 minuten) vanaf dag 8 van een continue cyclus van 28 dagen. Voorafgaand aan de toediening van cetuximab is premedicatie met dexamethason en een histamine 1 (H1)-receptorantagonist (dexchloorfeniramine of difenhydramine) vereist.