CA001-050

Onderzoek CA001-050 is een fase 2-, gerandomiseerd, open-label klinisch onderzoek in meerdere centra dat is opgezet om de veiligheid en verdraagbaarheid van behandeling met MS-986012 in combinatie met chemotherapie (carboplatine en etoposide) en nivolumab te beoordelen bij toediening aan patiënten met kleincellige longkanker. Het onderzoek zal ook de effectiviteit van deze behandelcombinatie beoordelen in vergelijking met de behandeling met chemotherapie en nivolumab alleen.

Ongeveer 120 proefpersonen nemen deel aan het onderzoek. In Nederland zullen naar verwachting 15 proefpersonen deelnemen Het onderzoek is onderverdeeld in een screeningsperiode, 2 behandelperioden en een opvolgingsperiode. Tijdens de eerste behandelperiode (een inductieperiode) krijgen patiënten chemotherapie (carboplatine en etoposide) in combinatie met nivolumab en/of BMS-986012. In de tweede behandelperiode (de onderhoudsperiode) krijgen patiënten nivolumab in combinatie met BMS-986012 of nivolumab alleen. De effectiviteit van de onderzoeksbehandeling wordt vergeleken met de standaardbehandeling. Patiënten worden op willekeurige wijze toegewezen aan een van de twee behandelingsgroepen. • Groep A: BMS-986012, chemotherapie en nivolumab gedurende de eerste 4 cycli, gevolgd door BMS-986012 en nivolumab vanaf cyclus 5. • Groep B: chemotherapie en nivolumab gedurende de eerste 4 cycli, gevolgd door nivolumab vanaf cyclus 5. Tijdens de inductiebehandelperiode (cyclus 1 t/m 4) duurt elke cyclus 3 weken. Tijdens de onderhoudsbehandelperiode (vanaf cyclus 5) duurt elke cyclus 4 weken. De behandelperiode kan tot 2 jaar na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling worden voortgezet. Als proefpersonen na het voltooien van de screeningsbeoordelingen in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek, worden ze gerandomiseerd. Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. vindt plaats via een geautomatiseerd sorteerproces via IVRS (een telefonisch computersysteem). Hierdoor blijft de integriteit van de Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. zelf behouden. Patiënten komen in aanmerking voor Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. als ze voldoen aan de Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. en als er geen enkel exclusiecriterium aanwezig is. Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. wordt gestratificeerd op basis van de aanwezigheid van leverMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n en een ECOG-prestatiescore (PS) van 0 of 1. Er is een kans van 50% dat de patiënt wordt ingedeeld in behandelingsgroep A en een kans van 50% dat de patiënt wordt ingedeeld in behandelingsgroep B De patiënten worden behandeld totdat progressie van de ziekte of onaanvaardbare toxiciteit optreedt. BEZOEKEN EN CONTROLES De screeningsperiode kan een of meer bezoeken aan het ziekenhuis omvatten. Patiënten die instemmen met deelname aan het onderzoek ondergaan een lichamelijk onderzoek, tests op vitale functies, ecg, en testen van bloed- en urinemonsters om te bepalen of ze in aanmerking komen voor deelname. Patiënten moeten een weefselmonster van hun tumor verstrekken. De status van de kanker van de patiënt wordt beoordeeld om een baseline vast te stellen. Dit wordt gerealiseerd door gebruik te maken van computertomografie (CT-)scans van de borst, de buik, het bekken en alle bekende vermoedelijke ziektegebieden. Tevens wordt een MRI van de hersenen van de patiënt gemaakt. Patiënten worden gevraagd om vragenlijsten in te vullen om tekenen en symptomen van hun ziekte te beoordelen, en hoe deze van invloed zijn op hun dagelijkse activiteiten (PGIS en LCSS). Tijdens de behandelingsperiode ondergaan patiënten veel van dezelfde tests en procedures die tijdens de screeningsperiode worden uitgevoerd. Daarnaast worden patiënten gevraagd om de volgende vragenlijsten in te vullen om tekenen en symptomen van hun ziekte te beoordelen, en hoe deze van invloed zijn op hun dagelijkse activiteiten: PGIS, PGIC, LCSS en FACIT GP5. Bij alle patiënten worden bij bepaalde bezoeken gedurende het onderzoek bloedmonsters voor onderzoek afgenomen (bloedspiegel van het onderzoeksgeneesmiddel en biomarkers [genomen om stoffen in het bloed te meten, zoals cellen, DNA en andere markers]). De bloedspiegel van de onderzoeksmedicatie wordt gemeten om de plasmaconcentratie van de onderzoeksmedicatie op verschillende punten te beoordelen. Routinematige bloedonderzoeken zullen voorafgaand aan de toediening van de medicatie worden uitgevoerd als veiligheidstests. Patiënten die de behandelperiode hebben afgerond of patiënten die vóór het einde van de behandelperiode permanent stoppen met het onderzoeksgeneesmiddel, stromen door naar een opvolgingsperiode na de behandeling. Gedurende deze periode zal de onderzoeksarts de gezondheidstoestand van de patiënt blijven beoordelen. Patiënten zullen tijdens de eerste 4 maanden drie keer naar het ziekenhuis komen. Tijdens de opvolgingsperiode ondergaan patiënten een lichamelijk onderzoek en worden de vitale functies beoordeeld. Patiënten wordt gevraagd om vragenlijsten in te vullen over hun ziekte. Daarnaast worden bloedmonsters verzameld voor routinematige veiligheidscontroles. De overige opvolgingsbezoeken kunnen telefonisch of in het ziekenhuis plaatsvinden. Dit contact vindt ongeveer elke 3 maanden of vaker plaats. PET-CT-DEELONDERZOEK Patiënten die deelnemen aan het PET-CT-deelonderzoek Ongeveer 15 proefpersonen zullen deelnemen aan dit PET-CT-onderzoek bij verschillende bekwame onderzoekslocaties in Nederland. Het PET-CT-deelonderzoek vindt plaats tijdens de screeningperiode van het hoofdonderzoek. Als proefpersonen ermee instemmen om deel te nemen, ondergaan ze 1 of 4 PET-CT-scans, afhankelijk van of ze al dan niet deelnemen aan het dosimetrische deel van het onderzoek. Bij deelname aan het dosimetrische deel ondergaan ze een PET-CT-scan op dag 1, dag 4, dag 6 en dag 8 nadat ze de injectie met contrastmiddel hebben gekregen. Als een proefpersoon niet deelneemt aan het dosimetrische deel van het onderzoek, ondergaat de proefpersoon 1 PET-CT-scan, normaliter tussen dag 5 en dag 8 nadat de proefpersoon de injectie met contrastmiddel heeft gekregen. Op elke dag van de PET-CT-scan wordt 6 ml bloed afgenomen bij de proefpersonen die deelnemen aan het dosimetrische deel van het onderzoek.

Onderzoeksgebied

Diagnostiek, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Mannen en vrouwen in de leeftijd van 18 (of plaatselijke leeftijd voor meerderjarigheid) en ouder op het moment van de screening worden opgenomen. Deelnemers moeten histologisch of cytologisch gedocumenteerde kleincellige longkanker in een uitgezaaid stadium (Extensive Stage Small Cell Lung Cancer, ES SCLC) hebben. Bij deelnemers moet de ziekte zich in een uitgezaaid stadium IV bevinden op basis van de richtlijnen van de American Joint Committee on Cancer, 7e editie. De volgende graden komen in aanmerking: elke T, elke N, M1a of M1b, of T3-4 vanwege meerdere longnodules die te veel zijn uitgezaaid of door een tumor- of nodulevolume dat te groot is om in een aanvaardbaar bestralingsplan te worden opgenomen. Bij alle deelnemers moet een nieuwe tumorbiopsie worden uitgevoerd op de primaire ziekteplaats (indien mogelijk) of op een metastatische plaats wanneer de primaire plaats niet mogelijk is. Er zijn minimaal 3 kernen vereist Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiescore (PS) 0 of 1 Deelnemers moeten ten minste 1 meetbare laesie hebben, gemeten door computertomografie (CT) of magnetische kernspinresonantie (MRI). Dit zal worden geëvalueerd volgens de evaluatiecriteria voor reactie in solide tumoren versie 1.1 (RECIST v1.1). Deelnemers moeten geschikt zijn om een chemotherapiekuur op platinabasis te ontvangen volgens lokaal goedgekeurde bijsluiters bij geneesmiddelen en institutionele richtlijnen.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Deelnemers moeten histologisch of cytologisch gedocumenteerde kleincellige longkanker in een uitgezaaid stadium (Extensive Stage Small Cell Lung Cancer, ES SCLC) hebben. Bij deelnemers moet de ziekte zich in een uitgezaaid stadium IV bevinden op basis van de richtlijnen van de American Joint Committee on Cancer, 7e editie. De volgende graden komen in aanmerking: elke T, elke N, M1a of M1b, of T3-4 vanwege meerdere longnodules die te veel zijn uitgezaaid of door een tumor- of nodulevolume dat te groot is om in een aanvaardbaar bestralingsplan te worden opgenomen.

2. Bij alle deelnemers moet een nieuwe tumorbiopsie worden uitgevoerd op de primaire ziekteplaats (indien mogelijk) of op een metastatische plaats wanneer de primaire plaats niet mogelijk is. Er zijn minimaal 3 kernen vereist. Deze worden verwerkt tot verse, bevroren blokken. De overige kernen worden verwerkt als in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde kernen. Raadpleeg rubriek 9.8.1 van het protocol en de laboratoriumhandleiding voor meer informatie over procedures voor het verzamelen van verse tumormonsters.

3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiescore (PS) 0 of 1

4. Deelnemers moeten ten minste 1 meetbare laesie hebben, gemeten door computertomografie (CT) of magnetische kernspinresonantie (MRI). Dit zal worden geëvalueerd volgens de evaluatiecriteria voor reactie in solide tumoren versie 1.1 (RECIST v1.1).

5. Deelnemers moeten geschikt zijn om een chemotherapiekuur op platinabasis te ontvangen volgens lokaal goedgekeurde bijsluiters bij geneesmiddelen en institutionele richtlijnen

6. Een passende hematologische en eindorgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:
a. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1500/mm3 (stabiel zonder enige groeifactoren binnen 2 weken na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel)
b. Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 (transfusie om dit niveau te bereiken, is niet toegestaan binnen 2 weken na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel)
c. Hemoglobine ≥ 9 g/dl (transfusie om dit niveau te bereiken, is niet toegestaan binnen 2 weken na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel)
d. Witte bloedcellen ≥ 2000/mm3
e. Totale bilirubine ≤ 1,5 x boven de bovengrens van normaal (Upper limit of normal, ULN)
f. Aspartaataminotransferase (AST; serum-glutamine-oxaalazijnzuur-transaminase) en alanine-aminotransferase (ALT; serum-glutaminezuur-pyrodruivenzuur-transaminase) ≤ 3 x ULN
g. Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of berekende creatinineklaring > 50 ml/min is (met behulp van de Cockroft-Gault-formule)

7. Mannen en vrouwen van 18 jaar of ouder
a. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden, zijn vrijgesteld van de vereisten met betrekking tot anticonceptie
b. Vrouwelijke deelnemers moeten schriftelijk bewijs hebben dat ze niet zwanger kunnen worden
c. Vruchtbare vrouwen moeten binnen 24 uur vóór aanvang met het onderzoeksmiddel een zeer gevoelige zwangerschapstest op serum of urine met negatief resultaat hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/l of equivalente eenheden van humaan choriongonadotrofine [HCG])
d. Vruchtbare vrouwen moeten ermee instemmen de instructies te volgen voor (een) methode(n) van anticonceptie zoals gedefinieerd in bijlage 4 van het protocol en zoals hieronder beschreven en opgenomen in het ICF.
e. Mannen die seksueel actief zijn met een vruchtbare vrouw moeten ermee instemmen om de instructies voor (een) methode(n) van anticonceptie te volgen zoals gedefinieerd in bijlage 4 en zoals hieronder beschreven.
f. Mannen met azoöspermie krijgen geen vrijstelling van de anticonceptievereisten en zijn verplicht om altijd een latex of ander synthetisch condoom te dragen tijdens seksuele handelingen (vaginaal, anaal, oraal) met een vruchtbare vrouw, zelfs wanneer de deelnemer een vasectomie heeft gehad of de partner zwanger is.
g. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is of borstvoeding geeft, en er sprake is van ten minste één van de volgende voorwaarden:
(1) De vrouw kan niet zwanger worden
OF (2) De vrouw kan zwanger worden en gebruikt een anticonceptiemethode die zeer effectief is (met een faalpercentage van < 1% per jaar), met een lage gebruikersafhankelijkheid, zoals beschreven in bijlage 4, tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 6 maanden en stemt ermee in om voor dezelfde periode geen eitjes (eicellen, oöcyten) te doneren met reproductie als doel.
h. Mannelijke deelnemers zijn verplicht een condoom te gebruiken tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
i. Vrouwelijke partners van mannen die aan het onderzoek deelnemen, moet worden geadviseerd om een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de onderzoeksinterventieperiode en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel bij de mannelijke deelnemer.
j. Mannelijke deelnemers met een partner die zwanger is of borstvoeding geeft, moeten ermee instemmen zich te onthouden van vaginale geslachtsgemeenschap of een mannencondoom te gebruiken tijdens elke vorm van penetratie van de penis tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
k. Mannelijke deelnemers moeten afzien van het doneren van sperma tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
l. Partners die borstvoeding geven, moet worden geadviseerd om hun zorgverlener te raadplegen over het gebruik van geschikte, zeer effectieve anticonceptie gedurende de tijd dat de deelnemer condooms moet gebruiken.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Medische condities
a. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
b. Elke significante acute of chronische medische ziekte die de onderzoeksbehandeling of opvolging zou hinderen
c. Onvermogen om venapunctie te ondergaan en/of veneuze toegang te tolereren.
d. Alle andere gegronde medische, psychiatrische en/of sociale redenen naar het oordeel van de onderzoeker
e. Deelnemers mogen geen eerdere chemotherapie, bestralingstherapie of biologische therapie hebben ondergaan voor SCLC als eerstelijnsbehandeling.
f. Deelnemers met symptomatische hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n of andere Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n van het centrale zenuwstelsel (CZS). Deelnemers komen in aanmerking als hersen- of andere CZS-Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n asymptomatisch zijn of afdoende zijn behandeld. Ze moeten neurologisch gezien zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde (met uitzondering van restverschijnselen of symptomen gerelateerd aan de behandeling van het CZS) gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. . Bovendien mogen deelnemers ten minste 2 weken voorafgaand aan de Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. geen corticosteroïden gebruiken ofwel dagelijks een stabiele of afnemende prednisondosis ≤ 10 mg gebruiken.
g. Paraneoplastisch auto-immuunsyndroom waarvoor systemische behandeling is vereist.
h. Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, idiopathische pneumonitis, organiserende pneumonie of bewijs van actieve pneumonitis op een CT-scan van de borst tijdens de screening. Voorgeschiedenis van bestralingspneumonitis is toegestaan.
i. Graad ≥ 2 perifere sensorische neuropathie bij inschrijving bij het onderzoek.
j. De deelnemer heeft een resistente of actieve systemische schimmel-, bacteriële, virale of een andere infectie ondanks een passende anti-infectieuze behandeling, binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
k. Positief voor humaan immunodeficiëntievirus (hiv) met een verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids-)definiërende opportunistische infectie in het afgelopen jaar of een huidig CD4-aantal < 350 cellen/ul. (Gerandomiseerde deelnemers met bekend hiv dienen antiretrovirale therapie te krijgen, zoals klinisch geïndiceerd. Ze moeten ook worden gecontroleerd op CD4-tellingen en virale belasting per standaardbehandeling door een lokale zorgverlener.) OPMERKING: een hiv-test moet worden uitgevoerd op locaties waar dit volgens plaatselijke eisen verplicht is. Hiv-positieve deelnemers moeten worden uitgesloten indien lokaal verplicht (zie bijlage 8).
l. Significante resistente cardiovasculaire ziekten, inclusief, maar niet beperkt tot, een van de volgende:
i.) Resistente hypertensie, die wordt gedefinieerd als systolische bloeddruk > 160 mmHg of diastolische bloeddruk > 100 mmHg, ondanks een optimale medische behandeling.
ii.) Actieve coronaire hartziekte, met inbegrip van onstabiele of recent gediagnosticeerde angina binnen 3 maanden na opname in het onderzoek.
iii.) Myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden.
iv.) Voorgeschiedenis van aangeboren lange QT-syndroom.
v.) Voorgeschiedenis van klinisch significante aritmieën, zoals ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrilleren of torsade de pointes.
vi.) Resistent hartfalen, gedefinieerd als klasse 3 of 4 volgens de functionele classificatie van de New York Heart Association.
vii.) Voorgeschiedenis of huidige diagnose van myocarditis.

m. Deelnemers met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte of ontstekingsziekte. Deelnemers met diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie waarvoor alleen hormonale substitutie nodig is, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecie) die niet systemisch hoeven te worden behandeld of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen worden ingeschreven.
n. Deelnemers met een aandoening die binnen 14 dagen na Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. systemisch moet worden behandeld met corticosteroïden (dagelijks > 10 mg equivalent aan prednison) of andere immunosuppressiva. Dagelijkse doses inhalatie- of topische steroïden en vervangende bijnierschorshormonen > 10 mg gelijkwaardig aan prednison zijn toegestaan in afwezigheid van actieve auto-immuunziekte.
o. Eerdere maligniteit die de afgelopen 3 jaar actief is geweest, met uitzondering van lokale geneesbare vormen van kanker die schijnbaar genezen zijn, zoals basaalcel- of plaveiselcelhuidkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoma in situ van de prostaat, cervix of borst. Er is geen aanvullende behandeling nodig tijdens de onderzoeksperiode.
p. Deelnemers met een voorgeschiedenis van levensbedreigende toxiciteit gerelateerd aan eerdere immuuntherapie (bijv. behandeling met CTLA-4- of PD-1/PD-L1-remmers of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek is gericht op co-stimulatie van T-cellen of immuuncontrolepuntroutes), behalve toxiciteiten die met standaard tegenmaatregelen waarschijnlijk niet opnieuw zullen optreden (bijv. hormoonvervanging na een bijniercrisis).
q. Infectie met het ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) (vermoedelijk of bevestigd) binnen 12 weken na screening. Opmerking: bepaalde deelnemers met een milde of asymptomatische SARS-CoV-2-infectie > 4 weken voorafgaand aan screening kunnen worden toegelaten; voor deze deelnemers moet de arts voor klinisch onderzoek van de sponsor worden geraadpleegd om de geschiktheid te bevestigen. Virale tests van COVID-polymerasekettingreacties kunnen vereist zijn voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. aan de hand van specifieke landelijke/regionale richtlijnen, en het resultaat van deze tests kan van invloed zijn op deelname aan het onderzoek. Testresultaten moeten worden besproken met de medische monitor om te bevestigen dat de deelnemer in aanmerking komt.

2. Eerdere/gelijktijdige therapie
a. Onvermogen om te voldoen aan beperkingen en verboden behandelingen zoals vermeld in rubriek 7.7 van het protocol Gelijktijdige therapie.
b. Behandeling met botanische preparaten (bijvoorbeeld kruidensupplementen of traditionele Chinese medicijnen) binnen 2 weken voorafgaand aan de Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. /behandeling ten behoeve van algemene ondersteuning van de gezondheid of voor de behandeling van de onderzochte ziekte. Gebruik van marihuana en zijn derivaten voor de behandeling van symptomen gerelateerd aan kanker of de behandeling van kanker is toegestaan als de marihuana op doktersvoorschrift is verkregen of als het gebruik ervan (zelfs zonder medisch voorschrift) plaatselijk is gelegaliseerd. Zie rubriek 7.7.1 van het protocol voor verboden therapieën.


3. Bevindingen uit lichamelijke onderzoeken en laboratoriumtests
a. Bewijs van orgaandisfunctie of een klinisch significante afwijking van normaal bij lichamelijk onderzoek, vitale functies, ecg of klinische laboratoriumbepalingen buiten de waarden die consistent zijn met die van de doelpopulatie.

b. Een van de volgende gevallen op een ecg met 12 afleidingen voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, bevestigd door herhaalde beoordeling
i.) PR-interval groter dan of gelijk aan 210 msec
ii.) QRS-complex groter dan of gelijk aan 120 msec
iii.) QT-interval groter dan of gelijk aan 500 msec
iv.) Met Fridericia’s formule gecorrigeerd QT-interval groter dan of gelijk aan 450 ms

c. Positieve testresultaten voor hepatitis B-virus of hepatitis C-virus (HCV) die wijzen op de aanwezigheid van een virus, bijvoorbeeld positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg, Australië-antigeen) of hepatitis C-antilichaam (anti-HCV) (tenzij het HCV-ribonucleïnezuur [RNA] negatief is).


4. Allergieën en bijwerkingen
a. Voorgeschiedenis van allergie, overgevoeligheid of een ernstige bijwerking met betrekking tot monoklonale antilichamen of verwante stoffen.
b. Voorgeschiedenis van allergie of overgevoeligheid voor bestanddelen van het onderzoeksgeneesmiddel.

5. Andere Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert.
a. Gevangenen of deelnemers die onvrijwillig zijn gedetineerd. (Opmerking: onder specifieke omstandigheden en alleen in landen waar lokale regelgeving dit toestaat, kan een persoon die geïnterneerd is geweest, als deelnemer worden opgenomen. Hiervoor gelden strikte voorwaarden. Daarnaast is de goedkeuring van BMS vereist.)
b. Deelnemers die verplicht opgesloten zijn voor behandeling van een psychiatrische of fysieke ziekte (bijv. een besmettelijke ziekte).

Uit verschillende bronnen van klinisch en preklinisch onderzoek blijkt dat een combinatie van BMS-986012 met nivolumab of chemotherapie een statistisch significante verbetering van de antitumoractiviteit vertoont in vergelijking met alleen chemotherapie, wat gunstig kan zijn voor patiënten met kleincellige longkanker in een uitgezaaid stadium (ES-SCLC). Net als voor alle experimentele geneesmiddelen en klinische onderzoeken zijn er echter bekende en onbekende risico’s. De met het onderzoeksmiddel en de procedure samenhangende risico’s worden uitgezaaid beschreven in het patiëntinformatieblad om te verzekeren dat de patiënten volledig op de hoogte zijn voordat ze instemmen met deelname aan het onderzoek. Op basis van het niet-klinische veiligheidsprofiel van BMS-986012 en het ontbreken van onverwachte toxiciteit die tot nu toe in het programma is waargenomen, wordt verwacht dat de potentiële veiligheidsrisico’s minimaal zijn. BMS-986012 is eerder getest in verschillende klinische onderzoeken waarbij patiënten werden behandeld met BMS-986012 alleen, in combinatie met nivolumab ofwel in combinatie met chemotherapie. Gezien de ervaring met BMS-986012 is er een gunstige baten-risicoverhouding vastgesteld, die verder onderzoek van de stof ondersteunt. Er bestaat een dringende behoefte aan nieuwe therapieën voor deelnemers met SCLC. Daarom is het onderzoek dusdanig opgezet dat de veiligheid van de patiënten gedurende het onderzoek nauwlettend in de gaten wordt gehouden, en waarbij de toxiciteit en veiligheidsgegevenspunten worden beoordeeld. De bewaking van de veiligheid vindt plaats in de onderzoekscentra, door de sponsor alsook door een externe onafhankelijke commissie voor gegevenscontrole (Data Monitoring Committee, DMC). Door de combinatie van de vier geneesmiddelen zal er extra monitoring plaatsvinden door de DMC. De DMC zal beoordelen of aan de vastgestelde drempel voor de op veiligheid te beoordelen populatie is voldaan en zal een baten-risico-aanbeveling voorleggen aan het onderzoeksteam. Evalueerbare patiënten worden gedefinieerd als de patiënten die 8 weken behandeling hebben voltooid of de patiënten die zijn gestopt vanwege toxiciteit door het onderzoeksgeneesmiddel voordat de evaluatieperiode werd voltooid. Medische monitoring door de sponsor (medisch veiligheidsteam) De patiëntveiligheid wordt continu bewaakt door de sponsor. De sponsor beoordeelt gegevens op patiëntniveau die in de klinische database zijn ingevoerd evenals samengevoegde veiligheidsgegevens van meerdere onderzoeken. Door deze aanpak is het mogelijk afzonderlijke veiligheidsvoorvallen nauwlettend te monitoren alsook mogelijke veiligheidssignalen te bewaken. Het medisch veiligheidsteam zal minimaal bestaan uit een arts voor medische veiligheidsbeoordeling, een arts voor beoordeling van een ’single case’ (één geval), de medische monitor(en) van het onderzoek, biostatisticus en epidemioloog. Als onderdeel van het onderzoek wordt van patiënten verwacht dat ze meerdere bezoeken aan de kliniek brengen, waar ze lichamelijke onderzoeken, metingen van vitale functies, biopsies, ecg, bloed- en urinetests ondergaan voor veiligheidsbeoordeling, zwangerschapstests (voor vruchtbare vrouwen) en monitoring op bijwerkingen. Bij bepaalde bezoeken wordt voor onderzoeksdoeleinden (FK en biomarkeronderzoeken) ook bloed afgenomen. Patiënten zullen op verschillende momenten tijdens het onderzoek worden gevraagd om vragenlijsten over hun ziekte en Kwaliteit van leven Meer informatie over de term "Kwaliteit van leven" Kwaliteit van leven (Quality of Life, QoL) is een maat in de gezondheidseconomie. Het verwoordt het effect van factoren als symptomen, pijn, psychische gezondheid en welzijn op het leven van mensen. Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (Health-related quality of life, HRQoL) is een maat om uit te rekenen wat de behandeling waarschijnlijk voor gevolgen zal hebben voor het leven van patiënten. in te vullen. Vruchtbare vrouwen moeten ermee instemmen om voor de duur van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel de instructies te volgen voor een anticonceptiemethode. Roken kan invloed hebben op de ernst van de symptomen van longkanker. Daarom zal het gebruik van tabaksproducten bij elk onderzoeksbezoek worden beoordeeld. Gebruik van een nicotinepleister moet worden geregistreerd als gelijktijdige medicatie. Patiënten die deelnemen aan het PET-CT-deelonderzoek moeten minimaal 4 uur vasten vóór de PET-CT-scans. Hoewel dit het eerste onderzoek naar BMS-986279 bij mensen is, zijn er geen bekende bijwerkingen van toediening van BMS-986279. Patiënten wordt gevraagd naar het ziekenhuis te komen voor het uitvoeren van de onderzoeksprocedures. Het moment van deze bezoeken wordt gebaseerd op het protocolschema, maar wordt gezamenlijk afgesproken met zowel het personeel van het onderzoekscentrum als de patiënt teneinde te voorkomen dat de patiënt en/of het personeel het onderzoekscentrum op ongebruikelijke tijden bezoekt en het ongemak voor de patiënt tot een minimum te beperken. Patiënten krijgen redelijke reiskosten voor bezoeken aan het onderzoekscentrum vergoed.

Proefpersonen ondergaan screeningtests en beoordelingen om te bepalen of zij in aanmerking komen voor het onderzoek, en degenen die in aanmerking komen voor het onderzoek worden willekeurig aan een behandelingsgroep toegewezen in de volgende verhouding: 1:1 Groep A: Inductieperiode (cyclus 1-4) Carboplatine en etoposide (chemotherapie) Q3W (intraveneuze toediening) + BMS-986012 420 mg Q3W (intraveneuze toediening gedurende 60 minuten) + Nivolumab 360 mg Q3W (intraveneuze toediening gedurende 30 minuten) Etoposide zal ook worden toegediend op dag 2 en dag 3 van elke behandelingscyclus (alleen cyclus 1-4) Onderhoudsperiode (vanaf cyclus 5) BMS-986012 560 mg Q4W (intraveneuze toediening gedurende 60 minuten) + Nivolumab 480 mg Q4W (intraveneuze toediening gedurende 30 minuten) Groep B: Inductieperiode (cyclus 1-4) Carboplatine en etoposide (chemotherapie) Q3W (intraveneuze toediening) + Nivolumab 360 mg Q3W (intraveneuze toediening gedurende 30 minuten) Etoposide zal ook worden toegediend op dag 2 en dag 3 van elke behandelingscyclus (alleen cyclus 1-4) Onderhoudsperiode (vanaf cyclus 5) Nivolumab 480 mg Q4W (intraveneuze toediening gedurende 30 minuten) De dosis carboplatine en etoposide wordt gebaseerd op de bijsluiter van het desbetreffende product voor de behandeling van SCLC PET-CT-DEELONDERZOEK Er is geen interventie. Het deelonderzoek wordt alleen uitgevoerd voor verkennende doeleinden. De proefpersonen krijgen één intraveneuze injectie van het radioactief gelabelde middel of contrastmiddel BMS-986279, nadat bij screening een weefselmonster (biopsie) is afgenomen. Er wordt ongeveer 37 MBq contrastmiddel geïnjecteerd. Dit is een beperkte dosis radioactiviteit.