CA224-020

Onderzoeksdoelstelling: De primaire doelstelling is het bepalen van de veiligheid, verdraagbaarheid, dosisbeperkende toxiciteiten (dose-limiting toxicities, DLT’s) en maximaal verdraagbare dosis (maximum tolerated dose, MTD) van BMS-986016 apart toegediend en in combinatie met nivolumab bij proefpersonen met gevorderde solide tumoren. De co-primaire doelstelling in dosisuitbreidingsdeel C is het onderzoeken van de voorlopige werkzaamheid van BMS-986016 in combinatie met nivolumab, gemeten op basis van totale respons, ziektecontrolepercentage en duur van respons. De secundaire doelstellingen zijn: - Het karakteriseren van de farmacokinetiek (FK) van BMS-986016, apart toegediend en in combinatie met nivolumab. -Het onderzoeken van de voorlopige totale respons (overall response rate, ORR) en/of ziektecontrolepercentage (disease control rate, DCR) van BMS-986016, apart toegediend en in combinatie met nivolumab bij proefpersonen met gevorderde solide tumoren in deel A en B, dosisescalatie. - Het karakteriseren van de immunogeniciteit van BMS-986016, apart toegediend en in combinatie met nivolumab. In deel a en B het beoordelen van de werking van BMS-986016 op QTc, apart toegediend en in combinatie met nivolumab. Toegevoegd via herzien protocol 12: Deel E:. Het klinisch voordeel evalueren van de 480 mg BMS-986016 + 480 mg nivolumab Q4W doseringsregime met DOR bij melanoom deelnemers die niet ontvangen voorafgaand systemische antikanker therapie voor onreseceerbaar of gemetastaseerd melanoom en voor melanoom deelnemers die ziekte hebben ervaren progressie op eerdere anti-PD-1 therapie. Verkennende doelstellingen zijn: - Het evalueren van de veiligheid en verdraagzaamheid van de combinatietherapie door middel van opeenvolgende infusiebehandeling. - Het beoordelen van de farmacodynamische effecten van BMS-986016, apart toegediend en in combinatie met nivolumab, op basis van geselecteerde biomarkers in het perifere bloed en tumorbiopten. - Het karakteriseren van de T-celfunctie tijdens BMS-986016 als monotherapie en BMS-986016 als combinatietherapie met nivolumab. - Het beoordelen van de algehele overleving aan de mijlpaal van 2 jaar bij proefpersonen behandeld met BMS-986016 apart toegediend en in combinatie met nivolumab. - Het verkennen van de blootstelling-responsrelatie bij proefpersonen behandeld met BMS-986016 als monotherapie of in combinatie met nivolumab. - Het onderzoeken van de relatie tussen de klinische werkzaamheid en perifere en tumorbiomarkers. Het hoofddoel van Onderdeel E is het aantonen dat het dosisregime van 480 mg BMS-986016 + 480 mg nivolumab Q4W significant betere klinische voordelen oplevert voor deelnemers ten opzichte van de 160 mg BMS-986016 + 480 mg nivolumab Q4W-dosis, zichtbaar als een toegenomen ORR; door middel van tussentijdse vergelijking tussen doseringen bij deelnemers met melanoom die niet eerder een systemische antikankertherapie hebben ontvangen voor niet-resecteerbaar of metastaserend melanoom, en als historische controlegroep bij deelnemers met melanoom die ziekteprogressie ervaarden tijdens een eerdere anti-PD-1-therapie.

Opzet van het onderzoek: Dit is een fase 1/2a-, open-label-onderzoek naar BMS-986016, toegediend als enkel middel en in combinatie met nivolumab bij proefpersonen met gevorderde solide tumoren. Deel A en deel B omvatten een 3 + 3 + 3 dosisescalatie-opzet waarin BMS-986016 als een enkel middel (deel A) of in combinatie met nivolumab als opeenvolgende infusie (deel B) wordt toegediend bij proefpersonen met gevorderde solide tumoren. Behandeling in deel B wordt geïnitieerd ten tijde van de beslissing om het derde dosiscohort in deel A te escaleren (overeenkomstig de dosisescalatieregels). Vervolgens wordt de escalatie in de 2 delen parallel uitgevoerd. Op geen enkel moment zal de in combinatie met nivolumab (deel B) toegediende dosis BMS-986016 de eerder in de dosisescalatiegroep voor monotherapie (deel A) als veilig aangetoonde doses van BMS-986016 overschrijden. Deel A1 bestaat uit cohortuitbreiding met BMS-986016 als monotherapie in 2 ziektebeperkende cohorten met elk ongeveer 6–12 proefpersonen. Behandeling in deel A1 zal worden geïnitieerd met de maximaal toegediende dosis (maximum administered dose, MAD) die bepaald is in deel A (d.w.z. 800 mg). De geselecteerde dosis voor deel 1A zal de MAD van deel A niet overschrijden, maar de dosisselectie kan veranderen na beoordeling van andere gegevens, waaronder toxiciteiten en FK en farmacodynamische gegevens uit deel A en A1. Proefpersonen in deel A1 kunnen overstappen naar de combinatietherapie met nivolumab en BMS-986016 als opeenvolgende infusie als ze aan de vooraf bepaalde criteria voldoen. Deel C bestaat uit cohortuitbreiding in ziektebeperkende cohorten, gebruik makend van een gefaseerde methode, voor behandeling met opeenvolgende infusie van nivolumab en BMS-986016. Cohorten die vergeefs geacht worden in stadium 1 (zie paragraaf over steekproefgrootte voor meer informatie) zullen worden gestaakt, terwijl de veelbelovende na nauwkeurige evaluatie van alle beschikbare gegevens, inclusief de totaliteit van werkzaamheid, veiligheidsprofiel en FK/FD, verder zullen worden uitgebreid tot 90 tot 120 proefpersonen in totaal. Anderszins kunnen aanvullende proefpersonen worden behandeld om meer gegevens te verzamelen in stadium 2 en de beslissing voor verdere uitbreiding mogelijk te maken. De geselecteerde doses voor deel C zullen de MTD of MAD van deel B niet overschrijden en specifiek geselecteerde doses kunnen de beoordeling van andere gegevens bevatten, waaronder toxiciteiten, PK en farmacodynamische gegevens uit deel A en B. Proefpersonen in deel C kunnen niet overstappen naar deel A1. Proefpersonen in Nederland zullen gevraagd worden om deel te nemen aan deel C (uitbreidingsfase) van dit onderzoek. Het onderzoek zal uit 3 perioden bestaan: Screening (maximaal 28 dagen), behandeling (maximaal 96 weken) en opvolging (135 dagen). BMS-986016 (anti-LAG-3) in combinatie met nivolumab (BMS-936558) of apart toegediend om de 2 weken op dag 1, 15, 29 en 43 van elke behandelingscyclus. Elke IV-infusie zal ongeveer 1 uur in beslag nemen. Responsbeoordeling door computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (magnetic resonance imaging, MRI) zal om de 2 maanden plaatsvinden. Bloedtesten voor hematologie, serumchemie en leverfunctie zullen worden uitgevoerd. Verder zullen bij bepaalde bezoeken gedurende het gehele onderzoek verkennende bloedmonsters worden afgenomen voor farmacokinetiek (FK, om het niveau van het geneesmiddel in het bloed te meten), immunogeniciteit (om te zien op het immuunsysteem van het lichaam eiwitten produceert die de onderzoeksbehandelingen herkennen) en biomarkeronderzoeken (om naar substanties in het bloed te zoeken, zoals eiwitten). Met deze bloedtesten wordt gecontroleerd of de patiënt in staat is om het geneesmiddel te ontvangen en worden mogelijke bijwerkingen gemonitord. Indien mogelijk zal om het ongemak voor de patiënt te verminderen slechts eenmaal per bezoek bloed worden geprikt voor de te verzamelen bloedmonsters. Gedurende de screeningperiode zal een biopt van de tumor worden afgenomen als er geen gearchiveerd monster beschikbaar is. Patiënten zullen een CT-scan (of een MRI als een CT niet passend is voor de patiënt) ondergaan aan de baseline. CT- of MRI-scans zullen aan de baseline worden uitgevoerd (CT van zowel borst, buik en bekken als van hersenen en ruggenmerg). Er kan aan de baseline ook een botscan worden uitgevoerd, indien klinisch geïndiceerd. Tijdens de behandeling worden om de twee maanden CT-scans van borst, buik en bekken uitgevoerd tot bevestiging van ziekteprogressie. CT van hersenen en ruggenmerg en botscans hoeven niet herhaald te worden, tenzij klinisch specifiek geïndiceerd. Botscans zullen niet als modaliteit voor beoordeling van meetbare ziekte worden beschouwd. Bij CT-scans en botscans worden patiënten blootgesteld aan straling. MRI-scans worden niet geacht geassocieerd te zijn met enige bijwerking voor de gezondheid. Onderdeel E bestaat uit deelnemers met gevorderd melanoom. Er worden twee cohorten met deelnemers met melanoom opgenomen in Onderdeel E: deelnemers met melanoom die ziekteprogressie ervaarden tijdens een eerdere anti-PD-1-therapie en deelnemers met melanoom die niet eerder een systemische antikankertherapie hebben ontvangen voor niet-resecteerbaar of Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). rend melanoom. In onderdeel E krijgen deelnemers met melanoom ofwel 160 mg BMS-986016 met 480 mg nivolumab Q4W ofwel 480 mg BMS-986016 met 480 mg nivolumab Q4W toegediend; het specifieke dosisregime zal afhangen van 1) of de proefpersoon IO ontvangen heeft en een progressieve ziekte had bij een eerdere anti-PD-1-therapie en 2) Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. . Protocol versie 11: De limiet aan de behandelduur van 8 cycli werd verwijderd en de duur van het onderzoek werd bijgewerkt tot 5 jaar.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Onderzoekspopulatie: Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen met histologische of cytologische bevestiging van gevorderde, niet-reseceerbare of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde solide tumoren en meetbare ziekte, die aan alle geschiktheidscriteria voldoen, zullen in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek. Tenzij anders aangegeven in de criteria dienen proefpersonen naïef te zijn geweest voor eerdere immuno-oncologische middelen (IO’s), inclusief maar niet beperkt tot anti-CTLA-4-, anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-KIR-, anti-CD137- en/of anti-OX40-antilichaam. Cohort-expansie - sequentiële infusie (deel C): Tumortypes omvattten: 1) melanoom 1e lijn; 2) niercelcarcinoom naïef voor IO; 3) plaveiselcelcarcinoom hoofd en hals naïef voor IO; 4) NSCLC 1e lijn; 5) NSCLC bij wie de ziekte gevorderd is gedurende of na de behandeling met anti-PD-1 of anti-PD-L1 antilichaam als meest recente therapie; 6) maagkanker naïef voor IO; 7) hepatocellulaire kanker naïef voor IO; en 8) melanoom eerder gevorderd met alleen anti PD-1/anti-PDL-1 antilichaam of anti-PD-1/anti-PDL-1 antilichaam in combinatie met een anti-CTLA-4 antilichaam behandeling. Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten ook contraceptieve methode(n) gebruiken op basis van de informatie in bijlage 1 van het onderzoeksprotocol. Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten de instructies voor anticonceptie opvolgen gedurende in totaal 33 weken na de laatste dosis van het experimentele geneesmiddel (een periode van 90 dagen plus de tijd die nodig is voor het experimentele geneesmiddel om 5 halfwaardetijden [dwz. 225 dagen of 33 weken] te ondergaan). Deelnemers met melanoom die ziekteprogressie ervaarden tijdens een eerdere anti-PD-1-therapie en deelnemers met melanoom die niet eerder een systemische antikankertherapie hebben ontvangen voor niet-resecteerbaar of Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). rend melanoom, worden toegelaten in Onderdeel E.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

- Ondertekend informatie- en toestemmingsformulier
- 16 proefpersonen in elk van de twee melanoom cohorten of in het hoofd/halscarcinoom cohort van de expansiefase moeten verplicht een tumorbiopsie ondergaan. De andere proefpersonen in deze cohorten dienen
toestemming te geven voor het opvragen van materiaal van een eerder afgenomen tumorbiopt. Indien dit niet
voorhanden is, dienen zij een biopsie te ondergaan.
- proefpersonen met kleincellig long-, niercel-, hepatocellair of maag adenomacarcinoom dienen
toestemming te geven voor het opvragen van materiaal van een eerder afgenomen tumorbiopt. Indien dit niet
voorhanden is, dienen zij een biopsie te ondergaan.
- Mannen en vrouwen, tenminste 18 jaar oud, met een histologisch of cytoligisch bevestigde uitgezaaide of
inoperabele kanker welke meetbaar is
- typen tumoren welke worden toegelaten zijn:
In de expansiefase combinatietherapie (BMS-986016 + nivolumab)
• Proefpersonen met melanoom die nog niet eerder behandeld zijn muv neo-adjuvante of adjuvante therapie tot 6 weken voor toelating aan deze studie
• Proefpersonen met niercelcarcinoom niet eerder behandeld met immuno-oncologische middelen, niet meer dan twee anti-angiogenese remmers en niet meer dan drie systemische therapiën.
• Proefpersonen met kleincellig longcarcinoom, stadium IIIB / IV of teruggekeerd NSCLC niet eerder behandeld met systemische therapie tenzij in adjuvante setting
• Proefpersonen met kleincellig longcarcinoom of melanoom die tijdens de behandeling met een anti-PD1 / anti-PD-L1 progressief geworden zijn, waarbij de anti-PD1 / anti-PD-L1 de meeste recente behandeling is geweest
• Proefpersonen met hoofd/halscarcinoom waarbij tumorprogressie binnen 6 maanden na de laatste dosis platinum is opgetreden
• Proefpersonen met maag- of hepatocellulaircarcinoom niet eerder behandeld met immuno-oncologische middelen
In de expansiefase monotherapie (BMS-986016)
• Proefpersonen met kleincellig longcarcinoom of melanoom die tijdens de behandeling met een anti-PD1 / anti-PD-L1 progressief geworden zijn, waarbij de anti-PD1 / anti-PD-L1 de meeste recente behandeling is geweest
• Proefpersonen met niercelcarcinoom die tenminste 1 antiangiogenese remmer hebben gehad
- ECOG status 0 of 1
- Ten minste één volgens RECIST v1.1 meetbare laesie. Proefpersonen welke een biopsie moeten ondergaan
moeten naast de laesie die gebruikt wordt voor de biopsie nog één meetbare laesie hebben om de respons op
de behandeling te kunnen meten
- Adequate orgaanfunctie
- Moet kunnen en willen voldoenaan de volgens protocol vereiste studie bezoeken en procedures,
bloedafnames en vervolg
- een levensverwachting ≥ 12 weken op het moment dat de proefpersoon geïnformeerd wordt over het onderzoek

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

-Bekende hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). of afwijkingen aan het brein welke een Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). zouden kunnen zijn. Of wanneer de lesie in de hersenenen de enige lokatie van actieve ziekte is. Indien de activiteit van de Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). onder controle is, kan de proefpersoon wel deelnemen
- Proefpersonen die al eens een maligniteit hebben gehad, tenzij meer dan 2 jaar geleden en curatief
behandeld
- Actieve, bekende of verdachte auto-immuunziekten
- noodzakelijkheid om elke dag extra zuurstof te krijgen
- Ongecontroleerde of significante hartziekten
- Hersenvliesontsteking
- Geschiedenis van chronische hepatitis, of positief getest op HIV / AIDS
- Actieve infectie < 7 dagen voor start onderzoeksmedicatie
- Een aandoening waarvoor behandeling met corticosteroïden (≥ 7,5 mg/dag prednison equivalent) nodig is of andere immuunsuppresiva
- palliatieve bestraling
- Elke antikanker behandeling of behandeling met niet-oncologische levende vaccins, groeifactoren, bifosfonaten of allergeen hyposensitisatie binnen 4 weken voor start voor start onderzoeksmedicatie
- Grote operatie binnen 4 weken voor start onderzoeksmedicatie
- Allergiën of bijwerkingen gerelateerd aan onderzoeksmedicatie

Risico’s Kankerbehandelingen hebben vaak bijwerkingen, waaronder enkele die levensbedreigend zijn. Er bestaat een risico op overlijden als gevolg van deze behandeling en de bijwerkingen. Er kunnen risico’s of bijwerkingen zijn die momenteel onbekend zijn. Als proefpersonen ernstige bijwerkingen ervaren die verband houden met het onderzoeksgeneesmiddel, kan de onderzoeksarts medicijnen voorschrijven om de bijwerking(en) te behandelen, kunnen toekomstige behandelingen worden uitgesteld, of kan het onderzoeksgeneesmiddel permanent worden gestopt. Wat zijn de risico’s van BMS-986016 (anti-LAG-3)? Per 03 juni 2019 zijn ongeveer 1350 patiënten behandeld met relatlimab. 66 proefpersonen werden behandeld met relatlimab alleenen 1283 proefpersonen ontvingen relatlimab in combinatie met nivolumab. Deze groep van 1350 proefpersonen bestond uit een groep van 1245 proefpersonen met vaste tumoren en 104 proefpersonen met een tumor die het bloed of lymfestelsel aantast. • Misselijkheid • Vermoeidheid • Duizeligheid • Braken • Rugpijn • Verstopping (constipatie) • Hoesten • Verminderde eetlust • Hoofdpijn • Spierpijn (myalgie) of zich zwak voelen • Buikpijn • Huiduitslag • Verlaagd aantal rode bloedcellen • Diarree • Koorts • Gewichtsverlies • Moeite met ademhalen • Pijn in de rug, armen en benen • Infectie van de urinewegen Deze bijwerkingen van relatlimab komen soms tot vaak voor (bij 5 op de 100 proefpersonen tot bij 1 op de 10 proefpersonen) • Pijn in de mond en/of keel • Gewrichtspijn • Zwelling in de armen en de benen • Moeite met slikken • Afwijkende waardes in het bloed ie iets vertellen over de werking van de schildklier • Toename van alkalische fosfatase: bloedonderzoek waaruit leverschade blijkt • Angst • zuurbranden • Laag gehalte aan kalium in het bloed • Laag gehalte aan natrium in het bloed • Jeuk • Nachtzweten • Wazig zien • Verslechtering van de nierfunctie • Pijn op de borst • Koude rillingen • Hoest/slijmhoest • Schilderklierfunctietestafwijkingen • Zwakte of gebrek aan energie • Pijn in de lymfeklieren • Verhoogd gehalte van calcium • Bovenste luchtweginfectie Nivolumab Nivolumab kan één of meerdere van de onderstaande bijwerkingen veroorzaken. Deze informatie is gebaseerd op gegevens van proefpersonen met kanker in andere medische wetenschappelijke onderzoeken met nivolumab. Deze bijwerkingen van nivolumab komen zeer vaak voor (bij 1 op de 10 proefpersonen of meer): • Diarree • Vermoeid voelen of een gebrek aan energie • Jeukende huid • Huiduitslag Deze bijwerkingen van nivolumab komen soms tot vaak voor (bij 1 op de 100 proefpersonen tot bij 1 op de 10 proefpersonen) • Buikpijn • Verhoogd alkalische fosfatase (dit kan te maken hebben met een lever- of botafwijking) • Allergische reactie/overgevoeligheid • Verhoogde leverwaarden in het bloed (ASAT en ALAT) die te maken kan hebben met een verandering in de werking van de lever • Verhoogd bilirubine. Dit is een resultaat van een bloed test waarmee aangetoond wordt dat uw lever het enzym, bilirubine, niet voldoende uit uw bloed filtert. Dat kan wijzen op leverschade of – ziekte. • Verhoging van amylase (dit kan te maken hebben met een ontsteking van de alvleesklier) • Rillingen • Verstopping • Hoesten • Verhoogd creatinine gehalte (dit kan te maken hebben met een verminderde werking van de nier) • Verminderde eetlust • Duizeligheid of draaiduizeligheid, het gevoel dat alles om u heen beweegt (vertigo) • Droge mond • Droge huid • Koorts • Hoofdpijn • Verhoogd bloedsuiker • Ontsteking van de dikke darm • Ontsteking van de mond • Verhoging van lipase (dit kan te maken hebben met een ontsteking van de alvleesklier) • Verlies van kleur (pigment) op bepaalde plaatsen van de huid • Laag gehalte aan natrium in het bloed • Laag aantal trombocyten (trombocytopenie): hierdoor kan het risico op blauwe plekken, een bloedneus en bloedend tandvlees toenemen • Laag gehalte aan rode bloedcellen in het bloed (bloedarmoede): hierdoor voelt u zich zwak en moe • Longontsteking (pneumonitis): nivolumab kan mogelijk een ontsteking van het longweefsel veroorzaken. Deze bijwerking is gemeld bij patiënten die behandeld werden met nivolumab. Hoewel veel patiënten met afwijkingen op de röntgenopnamen of CT-scans geen symptomen hebben ontwikkeld, hebben sommige patiënten lichte tot ernstige symptomen ontwikkeld en in zeldzame gevallen is de patiënt overleden als gevolg van zijn of haar longontsteking. Tekenen en symptomen van een longontsteking zijn mogelijk ademhalingsproblemen, pijn of ongemak bij het ademhalen, pijn op de borst, hoesten, kortademigheid, hogere ademhalingsfrequentie, koorts, laag gehalte aan zuurstof in het bloed of vermoeidheid • Misselijkheid • Pijn in de spieren, botten, ligamenten, pezen en zenuwen • Reactie gerelateerd aan infusie van het geneesmiddel. De symptomen bestaan onder andere uit koorts, uitslag, pijn, zwelling • Roodheid van de huid • Kortademigheid • Zwelling van het gezicht, armen en benen (oedeem) • Verminderde of mogelijk verhoogde werking van de schildklier of toename van het schildklier stimulerend hormoon (TSH), dit kan te maken hebben met een veranderde werking van de schildklier • Tintelingen, brandend gevoel, gevoelloosheid of zwakte in armen, handen, benen en voeten • Braken Deze bijwerkingen van nivolumab komen zelden voor (bij 1 op de 1000 proefpersonen tot bij 1 op de 100 proefpersonen) • Bronchitis: ontsteking van de bekleding van bronchiën die lucht van en naar de longen vervoeren • Laag aantal witte bloedcellen in het bloed (neutropenie): hierdoor loopt u meer risico op infecties • Verlaagde afscheiding van hormonen die door de bijnieren worden aangemaakt • Afname van het schildklierstimulerend hormoon (TSH) - dit kan te maken hebben met een veranderde werking van de schildklier • Uitdroging • Diabetes: een ziekte die leidt tot te veel suiker in het bloed • Droge ogen • Erythema multiforme: een huidaandoening die wordt beschouwd als een allergische reactie op een geneesmiddel of een infectie. De symptomen kunnen bestaan uit symmetrische, rode, verheven huidgedeelten die over het hele lichaam kunnen verschijnen, vooral op de vingers en tenen. Deze plekken lijken vaak op ‘schietschijven’ (donkere cirkels met paarsgrijze kernen) • Haaruitval • Snelle hartslag • Verandering van het hartritme • Hoge bloeddruk • Netelroos • Ontsteking van het oog • Ontsteking van de nier • Ontsteking van de alvleesklier • Ontsteking van de hypofyse, een klier die zich onderaan de hersenen bevindt • Ontsteking van de maag • Ontsteking van de schildklier • Gewrichtspijn of stijfheid • Falende werking van de nier, nierziekte • Ontsteking van de lever • Lage bloeddruk • Ziekte (ook wel pemfigoïd genoemd) waarbij blaren op de huid of slijmvliezen van de mond ontstaan doordat het gezonde weefsel wordt aangevallen door het eigen afweersysteem • Slecht werkende hypofyse die zich aan de onderzijde van de hersenen bevindt • Huidziekte met verdikte plekken van rode huid, vaak met zilverkleurige schilfers (psoriasis) • Ademhalingsfalen: een aandoening waarbij onvoldoende zuurstof vanuit de longen in het bloed komt of waarbij de longen de kooldioxide niet goed kunnen verwijderen • Infectie van de bovenste luchtwegen: een vaak voorkomende virus-/bacteriële infectie die invloed heeft op de neus, keel en luchtwegen • Wazig zien Zeldzame maar mogelijk ernstige bijwerkingen van nivolumab zijn (bij 1 op de 10.000 proefpersonen tot bij 1 op de 1000 proefpersonen) • Ernstige allergische reactie, kan onder andere bestaan uit hoge koorts, uitslag, zwelling en pijn • Auto-immune hemolytische anemie: een storing van het afweersysteem waardoor auto-antilichamen worden aangemaakt die rode bloedcellen aanvallen alsof het lichaamsvreemde stoffen zijn • Aandoening van de hersenzenuw • Beschadiging van de beschermende laag om de zenuwen in de hersenen en het ruggenmerg • Verzuring van het bloed veroorzaakt door diabetes • Ziekte veroorzaakt door het immuunsysteem dat gezonde organen aantast • Leverschade veroorzaakt door medicijnen • Dubbelzien • Guillain-Barre syndroom, een tijdelijke ontsteking van de zenuwen, wat leidt tot pijn, zwakte en verlamming van de ledematen • Ontsteking van de bloedvaten • Ontsteking van de hersenen. Dit is mogelijk levensbedreigend of fataal. • Ontsteking van het hart • Hersenvliesontsteking (ook wel meningitis of nekkramp genoemd). Ontsteking van de vliezen die om de hersenen en het ruggenmerg liggen. • Longinfiltraten als gevolg van een infectie of ontsteking • Spierontsteking • Myastheen syndroom, een ziekte van het zenuwstelsel waarbij de spieren zwak en snel vermoeid raken. Hieronder valt myasthenia gravis. Dit is spierzwakte van oog-, gezichts-, ademhalings- en slikspieren. • Pericarditis: zwelling en irritatie van het dunne zakvormige membraan om het hart (pericard of hartzakje) • Spierreuma (Polymyalgia rheumatica): een ontstekingsziekte die pijnlijke en stijve spieren veroorzaakt, vooral in de schouders • Rabdomyolyse (het in het bloed voorkomen van spiereiwitten die mogelijk schadelijk kunnen zijn voor de nieren) • Rosacea (een acne-achtige huidaandoening met roodheid in het gezicht) • Scheuren van de darm (darmperforatie) • Sarcoïdose (een ziekte waarbij ontstekingscellen zich ophopen (granulomen) in organen zoals de longen, huid en lymfeklieren. • Steven Johnson syndroom (ontstekingsziekte van de huid en slijmvliezen met als gevolg blaren en het afstoten van de huid). • Toxische Epidermale Necrolyse (TEN). Bij TEN komen blaasjes en loslating van de bovenste huidlaag voor, lijkend op een ernstige verbranding. TEN heeft mogelijk een dodelijke afloop. • Ziekte die leidt tot ontsteking of vergroting van de lymfklieren (histiocytaire necrotiserende lymfadenitis of ziekte van Kikuchi). De meest aangedane lymfklieren zijn de lymfklieren van de nek. De aandoening gaat gepaard met koorts, spier- en gewrichtspijnen. Op basis van het gebruik van nivolumab in de markt (dus niet in een medisch-wetenschappelijk onderzoek) zijn de volgende bijwerkingen vastgesteld. Bijwerkingen worden op vrijwillige basis gemeld vanuit een populatie met een onbekende grootte. Als zodanig kan er geen schatting van de frequentie worden gemaakt. • Graft-versus-hostziekte: een aandoening die optreedt wanneer donorbeenmerg of -stamcellen de ontvanger aanvallen • Hemofagocyterende lymfohistiocystose (HLH-syndroom): een ziekte die invloed kan hebben op het verdedigingsmechanisme van uw lichaam, het zogeheten afweersysteem. Bepaalde witte bloedcellen kunnen andere bloedcellen aanvallen. Deze abnormale bloedcellen hopen zich op in uw milt en lever en zorgen voor vergroting van deze organen. De symptomen kunnen bestaan uit koorts, uitslag en een verlaagd aantal bloedcellen • Afstoting van getransplanteerd solide orgaan • Ziekte van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH): een ziekte die invloed kan hebben op verschillende delen van het lichaam, waaronder ogen, oren, zenuwstelsel en huid. De symptomen kunnen bestaan uit het opzwellen van het oog, pijn en/of wazig zien, gehoorverlies, piepende oren en een huid die steeds bleker wordt. Aanvullende informatie over pneumonitis: Uw onderzoeksarts en verpleegkundige zullen u nauwlettend controleren op veranderingen in uw ademhaling en op andere tekenen of symptomen die erop kunnen wijzen dat u dit type longontsteking ontwikkelt. Ze zullen regelmatig testen uitvoeren, waaronder lichamelijke onderzoeken, metingen van het zuurstofgehalte in uw bloed, bloedonderzoeken, röntgenopnamen en/of CT-scans van de borstkas. Informeer aub onmiddellijk uw onderzoeksarts/verpleegkundige als u een van de volgende klachten krijgt. • Nieuwe of toegenomen klachten van: o Kortademigheid o Pijn in de borstkas o Pijn/moeite met ademhalen o Hoesten of opmerkelijke verandering van uw hoest, bijvoorbeeld; ophoesten van slijm of bloed • Veranderingen in uw ademhaling of problemen met ademhalen • Koorts (hoger dan 38,5°C), vermoeidheid, of andere symptomen die tegelijk optreden met veranderingen in uw ademhaling of longklachten. Indien u een of meerdere van bovenstaande klachten ervaart, zal uw onderzoeksarts u vragen naar het ziekenhuis te komen voor aanvullend onderzoek, zoals een lichamelijk onderzoek, meten van het zuurstofgehalte, bloedonderzoek, röntgenfoto’s van de borstkas en/of CT-scans. U zult zeer zorgvuldig worden gecontroleerd op veranderingen in uw ademhaling. Een ziekenhuisopname kan nodig zijn. Het kan zijn dat u een speciale behandeling nodig heeft voor uw longklachten. Ook kan het zijn dat u gezien wordt door een longarts. Langdurige behandeling met medicijnen die ontstekingen remmen, in sommige gevallen nodig voor de behandeling van bijwerkingen van nivolumab, kunnen ervoor zorgen dat uw lichaam zich niet kan verdedigen tegen sommige infecties (ook wel opportunistische infecties genoemd). Deze infecties moeten mogelijk behandeld worden met antibiotica of medicijnen tegen schimmels en kunnen levensbedreigend zijn. De minder vaak voorkomende en zelden voorkomende, maar mogelijk ernstige bijwerkingen van nivolumab zijn uitgelegd in bijlage H. BMS-986016 + nivolumab Proefpersonen met een bepaald type tumor zullen behandeld worden met de combinatie van BMS-986016 met nivolumab. Per 15 juni 2017 was de combinatie van de onderzoeksmiddelen alleen getest bij 304 patiënten die aan dit onderzoek meededen; er vonden twee levensbedreigende cardiale voorvallen (gebeurtenissen met betrekking tot het hart) plaats, waarvan één bijdroeg aan het overlijden van een proefpersoon. Het is mogelijk dat u bijwerkingen van nivolumab ontwikkelt zoals hierboven beschreven, maar die mogelijk vaker voorkomen of heftiger zullen zijn dan verwacht. U kan bijwerkingen ervaren die nog niet bekend zijn, die optreden tijdens of na uw deelname aan dit onderzoek. Eén proefpersoon had een episode van ventrikelfibrilleren (een levensbedreigende hartritmestoornis). Dit voorval werd niet in verband gebracht met bekende bijwerkingen van een van de twee middelen, maar werd gezien als mogelijk veroorzaakt door ofwel BMS-986016 ofwel de combinatietherapie met nivolumab. Op dit moment is er onvoldoende informatie om te kunnen vaststellen of ventrikelfibrilleren zou kunnen optreden bij proefpersonen die binnen dit onderzoeksprotocol worden behandeld met anti LAG-3 alleen of in combinatie met nivolumab. De tweede proefpersoon kreeg een ernstige ontsteking van de hartspier (myocarditis). Dat leidde tot het niet goed functioneren van de elektrische impulsen van het hart, en het verminderde ook in ernstige mate het vermogen van de hartspier om het bloed rond te pompen. Uit biopsie van de hartspier bleek dat de combinatie van BMS-986016 (anti LAG-3) en nivolumab (BMS-936558) ertoe had geleid dat het immuunsysteem de hartspier had aangevallen. Er werden behandelingen voor het remmen van het immuunsysteem ingezet om de ontsteking te behandelen. De hartfunctie werd voor een deel hersteld maar vervolgens, enkele maanden later, stierf de proefpersoon plotseling. Vanwege deze gebeurtenis wordt er een groter aantal bloedtests en elektrocardiogrammen (ECG's) uitgevoerd om tekenen van hartspierontsteking vroegtijdig te proberen te ontdekken. Deze bijwerkingen van relatlimab in combinatie met nivolumab komen zeer vaak voor (bij 1 op de 10 proefpersonen of meer): • Vermoeidheid • Misselijkheid • Diarree Minder vaak voorkomend (≥ 1/100 tot < 5/100) • Reactie op de onderzoeksmiddelen bijvoorbeeld rillingen en uitslag • Buikpijn • ASAT verhoogd (kan wijzen op een afwijkende leverfunctie) • ALAT verhoogd (kan wijzen op een afwijkende leverfunctie) • Spierpijn (myalgie) • Hoofdpijn • Rugpijn • Zwelling in de armen of de benen • Gewichtsverlies • Duizeligheid • Droge mond • Verhoging van lipase: dit kan te maken hebben met een alvleesklierontsteking • Koorts • Constipatie • Hoesten • Verminderde eetlust • Gewrichtspijn (artralgie) • Kortademigheid • Afname van rode of witte bloedcellen (anemie) • Moeite met ademhalen (dyspneu) • Braken • Jeukerigheid • Abnormale zwakte of gebrek aan energie (asthenie) • Verandering in schildklierfunctie (hypothyreoïdie) • Huiduitslag • Infectie van de bovenste luchtwegen Allergische reacties BMS-986016 en nivolumab zijn in het laboratorium gemaakte antistoffen. Zeer zelden kunnen allergische reacties optreden die 10 minuten tot 4 uur na het geven van deze middelen ontstaan. Milde tot matige zwelling en jeuk op de injectieplaats kan optreden. Lichte hoofdpijn, blozen, duizeligheid en misselijkheid kunnen ook voorkomen. Matige symptomen zijn pijn op de borst, kortademigheid, koorts en veranadering in de bloeddruk. Deze symptomen kunnen ernstiger worden met een gedeeltelijke vernauwing van de luchtwegen, ernstig blozen en stijve gewrichten. Vertraagde symptomen treden meestal op tussen 24 uur tot 14 dagen na de behandeling met het onderzoeksmiddel. De vertraagde symptomen zijn huiduitslag, griepachtige verschijnselen, stijfheid van de gewrichten, gewrichtspijn, hoofdpijn en spierpijn. Mogelijke immuun-gerelateerde bijwerkingen Antistoffen stimuleren het afweersysteem (ook wel immuunsysteem genoemd) van het lichaam bij de aanpak van de kankercellen. Dit heet ook wel immunotherapie. Echter, in zeldzame gevallen kan immunotherapie leiden tot een overreactie tegen gezonde weefsels en organen; dit wordt ook wel een auto-immuunreactie genoemd. Dit betekent dat de onderzoeksmiddelen uw afweersysteem niet alleen aanspoort op een aanval op de kankercellen, maar ook op normale gezonde cellen in het lichaam. Dit kan leiden tot een auto-immuunziekte. Immuun-gerelateerde bijwerkingen van BMS-986016 zijn niet bekend omdat het nog niet bestudeerd is bij mensen. Vanwege de nog onbekende mogelijke bijwerkingen van infusiereacties met het onderzoeksmiddel BMS-986016 bij de mens, zullen alle proefpersonen nauwlettend worden gevolgd op mogelijke infusiereacties. Immuun-gerelateerde bijwerkingen die zijn waargenomen bij proefpersonen die werden behandeld met nivolumab omvatten: • Oogontsteking: ontsteking van de ogen die roodheid, pijn aan de ogen, gevoeligheid voor licht, wazig zicht, verminderd gezichtsvermogen, en drijvende vlekken kan veroorzaken in uw zicht • Ontsteking van de hypofyse: ontsteking van de hypofyse (een hormoonklier die een onderdeel van de hersenen is) die een lage bloedsuikerspiegel, uitdroging, zwakte, duizeligheid en andere symptomen kunnen veroorzaken • Te actieve schildklier: overactieve schildklier activiteit die kan leiden tot vermoeidheid, zwakte, spierpijnen, angst, gewichtsverlies, intolerantie voor warmte, naast andere symptomen • Ontsteking van de lever: ontsteking van de lever die kan leiden tot misselijkheid, vermoeidheid, buikpijn, geven een gelige tint op uw huid of ogen, of donkerder van kleur worden van uw urine • Ontsteking van de alvleesklier: ontsteking van de alvleesklier die kan leiden tot hoge niveaus van lipase en kan gepaard gaan met misselijkheid, braken en buikpijn • Ontsteking van de dikke darm: ontsteking van het slijmvlies van de dikke darm, soms gepaard met ernstige diarree • Gewrichtsontsteking: pijnlijke zwelling, ontsteking en stijfheid van de vingers, polsen, armen en benen • Ontsteking van de hartspier: die kan leiden tot pijn op de borst, zwelling van de benen, zwakte of moeilijkheden met ademhalen en levensbedreigend kan zijn. Mogelijke risico’s van onderzoekshandelingen Bloedafname en geven van infuus Bloedafnames en het geven van een infuus via een naald in een bloedvat kunnen pijn doen of een bloeduitstorting geven. In totaal zal er in 96 weken maximaal 708 ml bloed (ongeveer maximaal 81 ml per visite) van u worden afgenomen. Deze hoeveelheid geeft bij volwassenen geen problemen. Ter vergelijking: bij de bloedbank wordt 500 ml bloed per keer afgenomen. Tumorbiopten Het verwijderen van tumorweefsel kan pijnlijk zijn. De pijn en het ongemak kunnen enkele uren of dagen na het uitnemen van het weefsel aanhouden. U kunt last krijgen van duizeligheid of flauwvallen, roodheid en zwelling in het gebied waar het weefsel is uitgenomen, infectie, kneuzing in dat gebied, of bloeding. Uw onderzoeksarts zal de risico's en processen in verband met de procedures met u bespreken. CT / MRI of botscans Bij CT- en botscans treedt blootstelling aan straling op. De totale stralingsbelasting per CT scan is ongeveer 20 mSv. Ter vergelijking: de achtergrondstraling in Nederland is 2-2,5 mSv per jaar. Bij sommige proefpersonen kunnen er allergische reacties optreden op de kleurstof die bij deze tests wordt gebruikt. De allergische reacties kunnen jeuk en uitslag veroorzaken. Sterkere allergische reacties kunnen moeite met de ademhaling, een gevaarlijk lage bloeddruk en problemen met uw nieren veroorzaken. Als u eerder hebt gereageerd op een van deze procedures dient u dit uw onderzoeksarts te laten weten. Bij MRI-scans worden krachtige magneten gebruikt (pijnloos en ongevaarlijk). Vertel het uw arts als u metaal in uw lichaam hebt of een medisch apparaat zoals een pacemaker hebt.

Interventies De interventies met geneesmiddelen omvatten nivolumab/anti-lag-3 combinatietherapie. BMS zal alles aan het deelnemende centrum leveren. De behandelingsduur bestaat uit maximaal twaalf behandelingscycli van 8 weken. Elke behandelingscyclus duurt 4 doses alleen BMS-986016 (delen A en A1) of in combinatie met nivolumab (deel B), toegediend op de dagen 1, 15, 29 en 43 van elke behandelingscyclus. In de delen B en C als beide onderzoeksgeneesmiddelen als sequentiële infusie worden gegeven, zal nivolumab als eerste worden gegeven gevolgd door BMS-986016 binnen 30 minuten na het voltooien van de infusie van nivolumab. De tumorrespons zal worden geëvalueerd met behulp van de response evaluatiecriteria voor solide tumoren versie 1.1 (Response Evaluation Criteria for Solid Tumors version 1.1, RECIST v1.1). Proefpersonen mogen de onderzoeksbehandeling voortzetten tot het eerste optreden van ofwel: (1) bevestigde complete respons (CR), (2) de voltooiing van het maximum aantal van twaalf cycli van 8 weken (3) progressieve ziekte (progressive disease, PD), (4) klinische verslechtering en/of (5) aan andere criteria voor stopzetting (paragraaf 3.5) voldoen. Behandeling die verder gaat dan de progressie kan bij een beperkt aantal patiënten met een initiële RECIST-v1.1-gedefinieerde PD die behandeld worden met klinisch voordeel, zoals beoordeeld door de onderzoeker worden toegestaan, als ze de behandeling goed verdragen en aan andere criteria gespecificeerd in paragraaf 4.3.4 van het onderzoeksprotocol versie 6 voldoen. Proefpersonen die met de behandeling stoppen, worden gedurende een 135-daagse klinische follow-up periode gevolgd. Deelnemers met melanoom die ziekteprogressie ervaarden tijdens een eerdere anti-PD-1-therapie krijgen allen het 480 mg BMS-986016 met 480 mg nivolumab Q4W-dosisregime toegediend. Deelnemers met melanoom die niet eerder een systemische antikankertherapie hebben ontvangen voor niet-resecteerbaar of Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). rend melanoom, worden gerandomiseerd in een van de volgende twee behandelgroepen: − 160 mg BMS-986016 + 480 mg nivolumab Q4W − 480 mg BMS-986016 + 480 mg nivolumab Q4W