CADPT01C12101 (CRC)

Het belangrijkste doel van dit onderzoek is om te bepalen welke dosering van de volgende middelen: dabrafenib (DRB436) samen met LTT462, of deze twee middelen samen met één van de volgende middelen: LXH254, TNO155, trametinib (TMT212) of spartalizumab (PDR001), veilig kan worden toegediend. Wanneer de veilig dosis is bepaald zal tevens gekeken worden naar: - het vaststellen van het farmacokinetische profiel van ieder middel in de verschillende behandelarmen. - het evalueren van eventuele anti-tumor activiteit van de verschillende behandelarmen op overall response, progressie vrije en totale overleving. - evalueren van het farmacodynamische effect van de verschillende behandelingen op biomarkers.

Het betreft een fase 1b, multi-centre, open-label studie met meerdere behandelarmen. Het open, platform ontwerp van de studie staat toe dat de studie kan worden aangepast aan nieuwe gegevens en eventueel kan worden geupdate naar aanleiding van nieuwe inzichten. De studie bestaat uit een dosis escalatie en dosis expansie sectie voor elke combinatie behandeling. De studie zal initieel patiënten in de dabrafenib + LTT462 behandelarm includeren (dosis esclatie). De dosis escalatie cohorten van de combinaties: dabrafenib + LTT462 met LXH254, trametinib, TNO155 of PDR001 zulllen starten wanneer de eerste dosis van de combinatie dabrafenib + LTT462 als veilig en verdraagbaar is beoordeeld. Voorwaarden hiervoor is dat patiënten op het 1e dosis level minstens twee cycli hebben voltooid en er schriftelijke bevestiging is ontvangen dat ook het 2e dosis level van dabrafenib + LTT462 is ge-evalueerd. Wanneer in een behandelarm een maximale tolereerbare dosis wordt vastgesteld zal deze doorgaan naar het dosis expansie deel van de studie. Ook is het mogelijk dat zonder het vast stellen van de maximale tolereerbare dosis, de dosis expansie van een specifieke combinatie therapie wordt geopend, in dat geval zal een lagere, aanbevolen dosis worden gebruik in de dosis expansie. In de dosis expansie zal verder worden onderzocht wat de verdraagzaamheid van de combinatie therapie is, tevens zal naar het PK- en PD-profiel van de combinatie therapie worden gekeken en eventuele anti-tumor activiteit worden beoordeeld.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Anders, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

De studie zal worden uitgevoerd bij volwassen patiënten met irresectabel gevorderd of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde colorectaal kanker met een BRAF V600 mutatie. Patiënten moeten in een eerder stadium behandeld zijn met minstens 1 lijn van chemotherapie, of deze niet hebben kunnen ondergaan ivm intolerantie tot de (standaard) therapie. Daarnaast moet de ziekte beoordeelbaar zijn middels RECIST 1.1 en er een mogelijkheid zijn om een (vers) biopt af te nemen.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Patienten moeten minstens 18 jaar oud zijn,
ECOG status ≤ 1.
Patiënten moeten een turmor hebben welke conform de richtlijnen van de instelling biopteerbaar is.
Patiënten moeten een BRAFV600 mutatie hebben, bevestigd met locale analyse
Patiënten moeten irresectabel gevorderd of uitgezaaid BRAFV600 mutant darmkanker hebben, welke meetbaar is volgens de richtlijnen van RECIST v1.1
Voor verdere details zie protocol sectie 5.1

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Verstoring van de functie van het maagdarm stelsel waardoor absorptie van de studiemedicatie gehinderd wordt.
Patiënten met Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n in het centrale zenuwstelsel, tenzij > 2 weken na voltooiing van lokale behandeling, een stabiele Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n, die niet behandeld wordt met steroïden of met een stabiele dosis steroïden < 10 mg/dag voor minstens twee weken.
Afwijkende laboratorium waarden:
Hemoglobin (Hgb) < 9.0 g/dL
Platelets < 75 x 109/L
Serum total bilirubin > 1.5 x hoogste waarde van normaal (ULN),
Asparate aminotransferase (AST) > 3 x ULN
Alanine aminotransferase (ALT) > 3 x ULN
Serum creatinine > 1.5 x ULN of Kreatinine klaring < 60 mL/min
Andere exclusie criteria zijn van toepassing, zie hiervoor protocol sectie 5.2

Risico's en bijwerkingen geassocieerd met de behandelingen met dabrafenib + LTT462 en LXH254, TNO155, spartalizumab of trametinib. En risico's van de onderzoeken zoals bloedafnames, beeldvormende onderzoeken en tumor biopt. Belasting: Kuren van 4 weken: Kuur 1 : 5-6 bezoeken afhankelijk van de combinatie therapie Kuur 2 en 3: 2-3 bezoeken, afhankelijk van de combinatie therapie vanaf kuur 3: 1 bezoek. Duur van de bezoeken: meestal 1-2 uur tenzij er bloed afgenomen wordt voor farmacokinetiek. Afhankelijk van de gegeven combinatie therapie duurt een bezoek in dat geval minimaal 2 tot 9 uur. Tijdens bezoeken worden o.a. de volgende handelingen uitgevoerd, frequentie en aantal hiervan is afhankelijk van het type bezoek en de gegeven combinatie therapie: lichamelijk onderzoek, bloedafname, ECG, beeldvormend onderzoek. zwangerschapstest, tumorbiopt.

Behandeling met: dabrafenib + LTT462 of dabrafenib + LTT462 + LXH254 of dabrafenib + LTT462 + trametinib dabrafenib + LTT462 + TNO155 dabrafenib + LTT462 + PDR001