CAEL101-302

3.1 Primaire doelstellingen De primaire doelstellingen zijn: • Vaststellen of CAEL-101 en behandeling voor PCD de algehele overleving van patiënten met AL-amyloïdose in Mayo-fase IIIa die niet eerder behandeld zijn, verbeteren vergeleken met alleen behandeling voor PCD. • Evalueren van de veiligheid en de verdraagbaarheid van CAEL-101 in combinatie met de behandeling voor PCD 3.2 Belangrijkste secundaire doelstellingen De belangrijkste secundaire doelstellingen in dit onderzoek zijn: • Beoordelen van de functionele verbetering zoals gemeten door de afstand die met de 6MWT wordt gelopen • Beoordelen van de kwaliteit van leven zoals gemeten door de KCCQ-OS • Beoordelen van de kwaliteit van leven zoals gemeten door de SF-36v2® PCS • Beoordelen van de cardiale verbetering, zoals gemeten met GLS% 3.3 Verkennende doelstellingen Aanvullende doelstellingen in dit onderzoek zijn onder meer: • Beoordelen van de verbetering van cardiale amyloïdose, gemeten middels veranderingen in NT-proBNP, cTnT, dFLC en CRP • Beoordelen van veranderingen in de amyloïdbelasting van het hart, de lever en de milt, zoals gemeten middels veranderingen in MRI • Beoordelen van veranderingen in effecten op de leverfunctie, waaronder AST, ALT, ALP en GGT • Beoordelen van veranderingen in effecten op de nierfunctie, waaronder eGFR, serumcreatinine en 24-uurs urine-eiwitten • Beoordelen van kwaliteit van leven zoals gemeten door de SF-36v2® geschaalde domeinscores en EQ-5D-5L™ • Beoordelen van verandering in de functionele classificatie van NYHA • Beschrijven van het PK-profiel op basis van de plasmaspiegel van CAEL-101 • Beoordelen van de immunogeniciteit van CAEL-101

OPZET VAN HET ONDERZOEK Dit is een internationaal, Dubbelblind Meer informatie over de term "Dubbelblind" Dubbele blindering is een methode die wordt toegepast in klinische onderzoeken om het risico van vertekening te verlagen, wat bewust of onbewust kan optreden wanneer onderzoeksdeelnemers en/of onderzoekers weten welke deelnemers welke behandeling (of placebo) krijgen. In een onderzoek met één behandelgroep en één placebogroep betekent blindering bijvoorbeeld dat de deelnemers niet weten in welke groep ze zijn ingedeeld. In een dubbelblind onderzoek weten noch het onderzoeksteam noch de deelnemers in welke groep de deelnemer is ingedeeld. Soms wordt de term 'enkelblind' gebruikt om onderzoeken te beschrijven waarin de deelnemers niet weten in welke groep ze zijn ingedeeld maar het onderzoeksteam wel. , gerandomiseerd, multicenter fase 3-onderzoek van CAEL-101 gecombineerd met de PCD-standaardbehandeling versus een Placebo Meer informatie over de term "Placebo" In klinische onderzoeken is een placebo een geneesmiddel zonder werkzame bestanddelen. Placebo's hebben geen bekende medische effecten. Het 'placebo-effect' is een gunstig effect of bijwerking ervaren door patiënten die een placebo innemen ondanks het feit dat het geen geneesmiddel betreft. in combinatie met de PCD-standaardbehandeling bij patiënten met Mayo stadium IIIa AL-amyloïdose die niet eerder voor plasmaceldyscrasie zijn behandeld. De minimale geplande behandeltijd voor elke patiënt bedraagt ten minste 50 weken of duurt tot aan overlijden van de patiënt. Het is de bedoeling dat alle patiënten hun Dubbelblind Meer informatie over de term "Dubbelblind" Dubbele blindering is een methode die wordt toegepast in klinische onderzoeken om het risico van vertekening te verlagen, wat bewust of onbewust kan optreden wanneer onderzoeksdeelnemers en/of onderzoekers weten welke deelnemers welke behandeling (of placebo) krijgen. In een onderzoek met één behandelgroep en één placebogroep betekent blindering bijvoorbeeld dat de deelnemers niet weten in welke groep ze zijn ingedeeld. In een dubbelblind onderzoek weten noch het onderzoeksteam noch de deelnemers in welke groep de deelnemer is ingedeeld. Soms wordt de term 'enkelblind' gebruikt om onderzoeken te beschrijven waarin de deelnemers niet weten in welke groep ze zijn ingedeeld maar het onderzoeksteam wel. e behandeling voortzetten totdat de laatste patiënt ten minste 50 weken behandeling heeft voltooid. Aangezien dit een door gebeurtenissen gestuurd onderzoek is, zal het onderzoek worden voortgezet en zullen alle patiënten de onderzoeksbehandeling ondergaan totdat er minstens 77 sterfgevallen zijn waargenomen (zie sectie 10.1). Ongeveer 267 patiënten zullen worden ingeschreven met een Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. van 2:1 en de stratificatie zal worden gebaseerd op geografische regio over ongeveer 100 onderzoekslocaties. Een SSR-procedure zal worden uitgevoerd wanneer ongeveer 40% van de verwachte sterfgevallen is waargenomen (zie sectie 10.1.1). Patiënten in beide behandelgroepen worden gevolgd van Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. tot overlijden, door welke oorzaak dan ook, of tot het einde van het onderzoek. Een schema van de opzet van het onderzoek wordt weergegeven in afbeelding 1 . Het schema van de beoordelingen wordt weergegeven in tabel 1.

Onderzoekspopulatie

5. SELECTIE VAN DE ONDERZOEKSPOPULATIE 5.1 Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. patiënt Elke patiënt dient aan de volgende criteria te voldoen om in dit onderzoek te worden ingeschreven. 1. In staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te verstrekken en dit te doen en bereid en in staat zijn om alle onderzoeksprocedures na te leven 2. Volwassen, 18 jaar en ouder 3. AL-amyloïdose fase IIIa gebaseerd op de Europese modificatie uit 2013 van de standaardfasering van de Mayo Clinic uit 2004 bij patiënten met vergevorderde cardiale betrokkenheid (Wechalekar 2013, Dispenzieri 2004) (zie tabel 2) ten tijde van de keuring 4. Meetbare hematologische ziekte bij de keuring, zoals gedefinieerd door ten minste een van de volgende: a. dFLC > 4 mg/dl of b. iFLC > 4 mg/dl met abnormale verhouding of c. SPEP m-piek > 0,5 g/dl 5. Histopathologische diagnose van amyloïdose op basis van microscopie met gepolariseerd licht van groen dubbelbrekend materiaal in monsters met congoroodkleuring van weefsel EN bevestiging van AL-afgeleide amyloïdafzettingen door ten minste één van de volgende: a. Immunohistochemie of b. Massaspectrometrie of c. Karakteristiek uiterlijk bij elektronenmicroscopie 6. Cardiale betrokkenheid zoals gedefinieerd door: a. Gedocumenteerde klinische tekenen en symptomen die een diagnose van hartfalen ondersteunen bij het stellen van een bevestigde diagnose van AL-amyloïdose bij afwezigheid van een alternatieve verklaring voor hartfalen EN b. Ten minste één van de volgende zaken: i. Endomyocardiale biopsie die duidt op cardiale AL-amyloïdose of ii. Echocardiogram dat een gemiddelde wanddikte van het linkerventrikel (berekend als [IVSd+LPWd]/2) van > 12 mm bij diastole laat zien bij afwezigheid van andere oorzaken (bijvoorbeeld ernstige hypertensie, aortastenose), die de mate van verdikking van de wand voldoende zou verklaren of iii. Cardiale MRI met gadolinium-contrastmiddel voor diagnose van cardiale amyloïdose 7. NT-proBNP ≥ 650 en ≤ 8500 ng/l. 8. De geplande eerstelijnsbehandeling voor plasmaceldyscrasie is een op CyBorD gebaseerde behandeling die wordt toegediend als standaardbehandeling (sectie 6.2.4). 9. Adequate beenmergreserve en leverfunctie, zoals aangetoond door: a. Absolute neutrofielentelling ≥ 1,0 x 109/l b. Aantal bloedplaatjes ≥ 75 x 109/l c. Hemoglobine ≥ 9 g/dl d. Totale directe bilirubine ≤ 2 maal de bovengrens van normaal (x ULN), tenzij dit te wijten is aan het syndroom van Gilbert. e. ALT ≤ 3 x ULN f. ALT ≤ 3 x ULN g. ALP ≤ 5 x ULN (behalve bij patiënten met hepatomegalie en isozymen specifiek voor de lever, in plaats van het bot) 10. Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten een negatieve zwangerschapstest hebben tijdens de keuring en akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve, door een arts goedgekeurde anticonceptie (sectie 6.9), vanaf de keuring tot ten minste 5 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksmiddel of 12 maanden na de laatste dosis van haar PCD-therapie, als dat langer is 11. Mannen moeten operatief steriel zijn of moeten akkoord gaan met het gebruik van effectieve, door een arts goedgekeurde anticonceptie (sectie 6.9) en moeten zich onthouden van het doneren van sperma vanaf de keuring tot ten minste 5 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksmiddel of 12 maanden na de laatste dosis van zijn PCD-therapie, als dat langer is 5.2 Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. patiënt Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, komen niet in aanmerking om deel te nemen. 1. Een andere vorm van amyloïdose hebben dan AL-amyloïdose 2. Eerdere therapie hebben gekregen voor AL-amyloïdose of multipel myeloom. Een maximale blootstelling van 2 weken aan een op CyBorD gebaseerde PCD-behandeling nadat laboratoriummonsters voor de keuring zijn afgenomen en voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. , is toegestaan. 3. Heeft POEMS-syndroom of multipel myeloom gedefinieerd als klonale plasmacellen in het beenmerg > 10% of met biopsie aangetoond plasmacytoom in het bot of extramedullair plasmacytoom EN een of meer van de volgende CRAB-kenmerken: a. Bewijs van schade aan eindorganen die kan worden toegeschreven aan de onderliggende aandoening van proliferatieve plasmacellen, met name: i. Hypercalciëmie: serumcalcium > 0,25 mmol/l (> 1 mg/dl) hoger dan de ULN of > 2,75 mmol/l (> 11 mg/dl) ii. Nierinsufficiëntie: creatinineklaring < 40 ml per minuut of serumcreatinine > 177 mol/l (> 2 mg/dl) iii. Anemie: hemoglobinewaarde > 20 g/l onder de laagste limiet van normaal, of een hemoglobinewaarde < 100 g/l. iv. Botlaesies: een of meer osteolytische laesies op skeletale radiografie, CT of PET/CT. Als beenmerg < 10% klonale plasmacellen heeft, is meer dan één botlaesie nodig om onderscheid te kunnen maken met solitaire plasmacytomen met minimale betrokkenheid van het beenmerg OF b. Een van de volgende biomarkers van maligniteit: i. 60% of meer klonale plasmacellen bij beenmergonderzoek ii. Meer dan één focale laesie op MRI die minstens 5 mm of groter is 4. Een systolische bloeddruk bij liggen hebben van < 90 mmHg of symptomatische orthostatische hypotensie, gedefinieerd als een afname van de systolische bloeddruk bij staan van > 30 mmHg ondanks medische interventie (bijv. midodrine, fludrocortison) bij afwezigheid van volumedepletie 5. Het innemen van prednison of equivalent > 10 mg/dag 6. Het innemen van doxycycline 7. Het ontvangen van dialyse 8. Geplande stamceltransplantatie tijdens de eerste 6 maanden van protocoltherapie. Het verzamelen van stamcellen tijdens de protocoltherapie is toegestaan. 9. Myocardinfarct, ongecontroleerde angina, ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën hebben gehad binnen 6 maanden voorafgaand aan de keuring of percutane hartinterventie met recente stent of coronaire bypass-operatie hebben gehad binnen 4 maanden voorafgaand aan de keuring. Bij verergering van de chronische aandoening of een nieuwe acute aandoening is overleg met en goedkeuring door de medische monitor vereist. 10. LVEF is < 40% volgens echocardiogram bij interpretatie van de cardiologie op de locatie tijdens de keuring 11. Ernstige valvulaire stenose hebben (bijv. aorta- of mitralisstenose met een klepgebied < 1,0 cm2) of ernstige aangeboren hartafwijking 12. Voorgeschiedenis hebben van aanhoudende ventriculaire tachycardie of afgebroken ventriculaire fibrillatie of een voorgeschiedenis van atrioventriculaire nodale of sinoatriale nodale dysfunctie waarvoor een pacemaker/implanteerbare cardioverter-defibrillator (ICD) geïndiceerd is maar niet geplaatst. (Patiënten met een pacemaker of ICD kunnen worden toegelaten in het onderzoek.) 13. QT gecorrigeerd door Fridericia (QTcF) is > 500 msec op ECG tijdens de screening. Patiënten met een QTcF van > 500 msec met een QRS van > 120 msec en bevestigd rechter bundeltakblok, linker bundeltakblok of intraventriculair geleidingsdefect kunnen in overleg met de medische monitor worden overwogen voor inschrijving. Patiënten met een pacemaker kunnen worden ingeschreven ongeacht het berekende QTc-interval. 14. Er zijn aanwijzingen voor acute ischemie of actieve afwijkingen in het geleidingssysteem, met uitzondering van een van de volgende: a. Eerstegraads atrioventriculair blok b. Tweedegraads atrioventriculair blok van type 1 (Mobitz-type 1/Wenckebach-type) c. Linker- of rechterbundeltakblok d. Atriumfibrilleren met een gecontroleerde ventriculaire frequentie. (Een ongecontroleerde ventriculaire frequentie [d.w.z. > 110 slagen per minuut] bepaald door een gemiddelde van drie slagen in afleiding II of representatieve slagen in afleiding II is niet toegestaan) 15. Voorgeschiedenis van ingrijpende operatie in de 4 weken voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. of geplande ingrijpende operatie tijdens het onderzoek; Patiënten met operaties die onder lokale anesthesie worden uitgevoerd, mogen deelnemen 16. Er is sprake van actieve maligniteit (inclusief lymfoom), met uitzondering van een van de volgende: a. Adequaat behandeld basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom of cervicale kanker in situ b. Adequaat behandelde fase I-kanker waarvan de patiënt momenteel al > 2 jaar in remissie is c. Prostaatkanker met een laag risico met een Gleason-score < 7 en prostaatspecifiek antigeen < 10 mg/ml d. Andere gelokaliseerde en/of laag-risico maligniteiten kunnen worden toegestaan met goedkeuring van de medische monitor. 17. Binnen 60 dagen vóór de keuring een onderzoeksmiddel/apparaat in een ander klinisch onderzoek hebben ontvangen 18. Overgevoeligheid voor het onderzoeksmiddel 19. Binnen 4 weken vóór de eerste dosis CyBorD een levend vaccin hebben ontvangen 20. Vrouwen die borstvoeding geven 21. Andere medische, sociale of psychologische factoren hebben die de veiligheid van de patiënt of het vermogen om persoonlijk toestemming te geven of te voldoen aan de onderzoeksprocedures nadelig kunnen beïnvloeden. 22. Alleen voor deelname aan het MRI-subonderzoek: a. Contra-indicatie of gevoeligheid voor MRI-contrastmiddelen, waaronder eGFR < 30 ml/min. b. Orthopneu ernstig genoeg om het scannen in rugligging bij de keuring onmogelijk te maken c. Gewicht of lichaamsomvang die de limiet van de specificaties van het MRI-apparaat overschrijdt d. Contra-indicatie voor MRI-scans, inclusief (maar niet beperkt tot): i. Heeft een pacemaker, vervangen hartkleppen of een ander geïmplanteerd hartapparaat ii. Heeft intracraniale aneurysma-clips of andere metalen voorwerpen iii. Heeft intra-orbitale metalen fragmenten iv. Heeft andere metalen implantaten zoals vervangen gewrichten of cochleaire implantaten v. Heeft een voorgeschiedenis van ernstige claustrofobie vi. Andere omstandigheden die de lokale veiligheidsrichtlijnen voor MRI-scans overtreden of die, naar de mening van de onderzoeker, MRI-scans contra-indiceren 5.3 Criteria voor voortzetting en terugtrekking Patiënten met progressieve ziekte, maar met anderszins stabiele of verbeterde toestand en klinische status, mogen de behandeling van het onderzoek voortzetten als de onderzoeker vaststelt dat de behandeling een voordeel oplevert voorbij progressie. De therapie met onderzoeksmiddel kan om een van de volgende redenen worden stopgezet: • De patiënt trekt toestemming in of verzoekt om beëindiging van het onderzoek om welke reden dan ook • Er treedt een medische aandoening of omstandigheid op die de patiënt blootstelt aan een aanzienlijk risico en/of die de patiënt belemmert zich aan de vereisten van het protocol te houden • Een ernstige bijwerking (SAE), klinisch significante bijwerking, ernstige afwijkingen in laboratoriumwaarden, tussentijdse ziekte of andere medische aandoening die aan de onderzoeker aangeeft dat voortgezette deelname aan het onderzoek niet in het belang van de patiënt is • Zwangerschap • Noodzaak voor een niet-toegestane co-medicatie • Patiënt houdt zich niet aan protocolvereisten of onderzoeksgerelateerde procedures • Beëindiging van het onderzoek door de opdrachtgever of de regelgevende autoriteit Patiënten worden gevolgd voor overleving (sectie 8.1) tot het einde van het onderzoek en voor veiligheidsresultaten tot aan de uitkomst of permanente sequelae of tot 140 (+/-1) dagen na de laatste dosis onderzoeksmiddel bij het bezoek bij einde behandeling, afhankelijk van wat eerder is. (Zie sectie 9.2.2.) Als de patiënt de behandeling met onderzoeksmiddel stopt of zich voortijdig uit het onderzoek terugtrekt, zal de onderzoeker de opdrachtgever hiervan onmiddellijk op de hoogte stellen en ervoor zorgen dat alles in het werk wordt gesteld om de volledige serie beoordelingen bij het bezoek bij einde behandeling te voltooien zoals gespecificeerd in het schema van beoordelingen in tabel 1. Deelname aan het MRI-subonderzoek kan worden stopgezet als de toestand van de patiënt zodanig verandert dat het ondergaan van MRI-scans niet langer veilig of aanvaardbaar is (bijvoorbeeld hartapparaten worden ingebracht of gewrichten worden vervangen) of als de eGFR van de patiënt verslechtert tot < 30 ml/min.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Elke patiënt dient aan de volgende criteria te voldoen om in dit onderzoek te worden ingeschreven.
1. In staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te verstrekken en dit te doen en bereid en in staat zijn om alle onderzoeksprocedures na te leven
2. Volwassen, 18 jaar en ouder
3. AL-amyloïdose fase IIIa gebaseerd op de Europese modificatie uit 2013 van de standaardfasering van de Mayo Clinic uit 2004 bij patiënten met vergevorderde cardiale betrokkenheid (Wechalekar 2013, Dispenzieri 2004) (zie tabel 2) ten tijde van de keuring
4. Meetbare hematologische ziekte bij de keuring, zoals gedefinieerd door ten minste een van de volgende:
a. dFLC > 4 mg/dl of
b. iFLC > 4 mg/dl met abnormale verhouding of
c. SPEP m-piek > 0,5 g/dl
5. Histopathologische diagnose van amyloïdose op basis van microscopie met gepolariseerd licht van groen dubbelbrekend materiaal in monsters met congoroodkleuring van weefsel EN bevestiging van AL-afgeleide amyloïdafzettingen door ten minste één van de volgende:
a. Immunohistochemie of
b. Massaspectrometrie of
c. Karakteristiek uiterlijk bij elektronenmicroscopie
6. Cardiale betrokkenheid zoals gedefinieerd door:
a. Gedocumenteerde klinische tekenen en symptomen die een diagnose van hartfalen ondersteunen bij het stellen van een bevestigde diagnose van AL-amyloïdose bij afwezigheid van een alternatieve verklaring voor hartfalen
EN
b. Ten minste één van de volgende zaken:
i. Endomyocardiale biopsie die duidt op cardiale AL-amyloïdose of
ii. Echocardiogram dat een gemiddelde wanddikte van het linkerventrikel (berekend als [IVSd+LPWd]/2) van > 12 mm bij diastole laat zien bij afwezigheid van andere oorzaken (bijvoorbeeld ernstige hypertensie, aortastenose), die de mate van verdikking van de wand voldoende zou verklaren of
iii. Cardiale MRI met gadolinium-contrastmiddel voor diagnose van cardiale amyloïdose
7. NT-proBNP ≥ 650 en ≤ 8500 ng/l.
8. De geplande eerstelijnsbehandeling voor plasmaceldyscrasie is een op CyBorD gebaseerde behandeling die wordt toegediend als standaardbehandeling (sectie 6.2.4).
9. Adequate beenmergreserve en leverfunctie, zoals aangetoond door:
a. Absolute neutrofielentelling ≥ 1,0 x 109/l
b. Aantal bloedplaatjes ≥ 75 x 109/l
c. Hemoglobine ≥ 9 g/dl
d. Totale directe bilirubine ≤ 2 maal de bovengrens van normaal (x ULN), tenzij dit te wijten is aan het syndroom van Gilbert.
e. ALT ≤ 3 x ULN
f. ALT ≤ 3 x ULN
g. ALP ≤ 5 x ULN (behalve bij patiënten met hepatomegalie en isozymen specifiek voor de lever, in plaats van het bot)
10. Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten een negatieve zwangerschapstest hebben tijdens de keuring en akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve, door een arts goedgekeurde anticonceptie (sectie 6.9), vanaf de keuring tot ten minste 5 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksmiddel of 12 maanden na de laatste dosis van haar PCD-therapie, als dat langer is
11. Mannen moeten operatief steriel zijn of moeten akkoord gaan met het gebruik van effectieve, door een arts goedgekeurde anticonceptie (sectie 6.9) en moeten zich onthouden van het doneren van sperma vanaf de keuring tot ten minste 5 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksmiddel of 12 maanden na de laatste dosis van zijn PCD-therapie, als dat langer is

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, komen niet in aanmerking om deel te nemen.
1. Een andere vorm van amyloïdose hebben dan AL-amyloïdose
2. Eerdere therapie hebben gekregen voor AL-amyloïdose of multipel myeloom. Een maximale blootstelling van 2 weken aan een op CyBorD gebaseerde PCD-behandeling nadat laboratoriummonsters voor de keuring zijn afgenomen en voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. , is toegestaan.
3. Heeft POEMS-syndroom of multipel myeloom gedefinieerd als klonale plasmacellen in het beenmerg > 10% of met biopsie aangetoond plasmacytoom in het bot of extramedullair plasmacytoom EN een of meer van de volgende CRAB-kenmerken:
a. Bewijs van schade aan eindorganen die kan worden toegeschreven aan de onderliggende aandoening van proliferatieve plasmacellen, met name:
i. Hypercalciëmie: serumcalcium > 0,25 mmol/l (> 1 mg/dl) hoger dan de ULN of > 2,75 mmol/l (> 11 mg/dl)
ii. Nierinsufficiëntie: creatinineklaring < 40 ml per minuut of serumcreatinine > 177 mol/l (> 2 mg/dl)
iii. Anemie: hemoglobinewaarde > 20 g/l onder de laagste limiet van normaal, of een hemoglobinewaarde < 100 g/l.
iv. Botlaesies: een of meer osteolytische laesies op skeletale radiografie, CT of PET/CT. Als beenmerg < 10% klonale plasmacellen heeft, is meer dan één botlaesie nodig om onderscheid te kunnen maken met solitaire plasmacytomen met minimale betrokkenheid van het beenmerg
OF
b. Een van de volgende biomarkers van maligniteit:
i. 60% of meer klonale plasmacellen bij beenmergonderzoek
ii. Meer dan één focale laesie op MRI die minstens 5 mm of groter is

4. Een systolische bloeddruk bij liggen hebben van < 90 mmHg of symptomatische orthostatische hypotensie, gedefinieerd als een afname van de systolische bloeddruk bij staan van > 30 mmHg ondanks medische interventie (bijv. midodrine, fludrocortison) bij afwezigheid van volumedepletie
5. Het innemen van prednison of equivalent > 10 mg/dag
6. Het innemen van doxycycline
7. Het ontvangen van dialyse
8. Geplande stamceltransplantatie tijdens de eerste 6 maanden van protocoltherapie. Het verzamelen van stamcellen tijdens de protocoltherapie is toegestaan.
9. Myocardinfarct, ongecontroleerde angina, ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën hebben gehad binnen 6 maanden voorafgaand aan de keuring of percutane hartinterventie met recente stent of coronaire bypass-operatie hebben gehad binnen 4 maanden voorafgaand aan de keuring. Bij verergering van de chronische aandoening of een nieuwe acute aandoening is overleg met en goedkeuring door de medische monitor vereist.
10. LVEF is < 40% volgens echocardiogram bij interpretatie van de cardiologie op de locatie tijdens de keuring
11. Ernstige valvulaire stenose hebben (bijv. aorta- of mitralisstenose met een klepgebied < 1,0 cm2) of ernstige aangeboren hartafwijking
12. Voorgeschiedenis hebben van aanhoudende ventriculaire tachycardie of afgebroken ventriculaire fibrillatie of een voorgeschiedenis van atrioventriculaire nodale of sinoatriale nodale dysfunctie waarvoor een pacemaker/implanteerbare cardioverter-defibrillator (ICD) geïndiceerd is maar niet geplaatst. (Patiënten met een pacemaker of ICD kunnen worden toegelaten in het onderzoek.)
13. QT gecorrigeerd door Fridericia (QTcF) is > 500 msec op ECG tijdens de screening. Patiënten met een QTcF van > 500 msec met een QRS van > 120 msec en bevestigd rechter bundeltakblok, linker bundeltakblok of intraventriculair geleidingsdefect kunnen in overleg met de medische monitor worden overwogen voor inschrijving. Patiënten met een pacemaker kunnen worden ingeschreven ongeacht het berekende QTc-interval.
14. Er zijn aanwijzingen voor acute ischemie of actieve afwijkingen in het geleidingssysteem, met uitzondering van een van de volgende:
a. Eerstegraads atrioventriculair blok
b. Tweedegraads atrioventriculair blok van type 1 (Mobitz-type 1/Wenckebach-type)
c. Linker- of rechterbundeltakblok
d. Atriumfibrilleren met een gecontroleerde ventriculaire frequentie. (Een ongecontroleerde ventriculaire frequentie [d.w.z. > 110 slagen per minuut] bepaald door een gemiddelde van drie slagen in afleiding II of representatieve slagen in afleiding II is niet toegestaan)
15. Voorgeschiedenis van ingrijpende operatie in de 4 weken voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. of geplande ingrijpende operatie tijdens het onderzoek; Patiënten met operaties die onder lokale anesthesie worden uitgevoerd, mogen deelnemen
16. Er is sprake van actieve maligniteit (inclusief lymfoom), met uitzondering van een van de volgende:
a. Adequaat behandeld basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom of cervicale kanker in situ
b. Adequaat behandelde fase I-kanker waarvan de patiënt momenteel al > 2 jaar in remissie is
c. Prostaatkanker met een laag risico met een Gleason-score < 7 en prostaatspecifiek antigeen
< 10 mg/ml
d. Andere gelokaliseerde en/of laag-risico maligniteiten kunnen worden toegestaan met goedkeuring van de medische monitor.
17. Binnen 60 dagen vóór de keuring een onderzoeksmiddel/apparaat in een ander klinisch onderzoek hebben ontvangen
18. Overgevoeligheid voor het onderzoeksmiddel
19. Binnen 4 weken vóór de eerste dosis CyBorD een levend vaccin hebben ontvangen
20. Vrouwen die borstvoeding geven
21. Andere medische, sociale of psychologische factoren hebben die de veiligheid van de patiënt of het vermogen om persoonlijk toestemming te geven of te voldoen aan de onderzoeksprocedures nadelig kunnen beïnvloeden.
22. Alleen voor deelname aan het MRI-subonderzoek:
a. Contra-indicatie of gevoeligheid voor MRI-contrastmiddelen, waaronder eGFR < 30 ml/min.
b. Orthopneu ernstig genoeg om het scannen in rugligging bij de keuring onmogelijk te maken
c. Gewicht of lichaamsomvang die de limiet van de specificaties van het MRI-apparaat overschrijdt
d. Contra-indicatie voor MRI-scans, inclusief (maar niet beperkt tot):
i. Heeft een pacemaker, vervangen hartkleppen of een ander geïmplanteerd hartapparaat
ii. Heeft intracraniale aneurysma-clips of andere metalen voorwerpen
iii. Heeft intra-orbitale metalen fragmenten
iv. Heeft andere metalen implantaten zoals vervangen gewrichten of cochleaire implantaten
v. Heeft een voorgeschiedenis van ernstige claustrofobie
vi. Andere omstandigheden die de lokale veiligheidsrichtlijnen voor MRI-scans overtreden of die, naar de mening van de onderzoeker, MRI-scans contra-indiceren

2.3 Risico-batenanalyse Behandelingsopties voor patiënten met AL-amyloïdose zijn beperkt en er zijn geen goedgekeurde therapieën met het vermogen om de amyloïdbelasting in de organen te verwijderen of te verminderen. Onderzoeken met CAEL-101 tot nu toe hebben bewijs geleverd dat CAEL-101 mogelijk een effect kan hebben op de respons van organen dat een aanvulling is op de hematologische respons afkomstig van huidige PCD-behandelingen. Patiënten die in dit onderzoek zijn ingeschreven, hebben een zeer slechte prognose en ondanks verbeteringen in de algehele overleving in de afgelopen 15 jaar is de vroege sterfte in deze populatie tekenend voor een onvervulde medische behoefte. Alle patiënten die in dit onderzoek zijn ingeschreven, krijgen de PCD-standaardbehandeling en worden gerandomiseerd in een verhouding van 2:1. Voor elke drie ingeschreven patiënten ontvangen twee patiënten CAEL-101 naast hun PCD-behandeling en ontvangt één patiënt Placebo Meer informatie over de term "Placebo" In klinische onderzoeken is een placebo een geneesmiddel zonder werkzame bestanddelen. Placebo's hebben geen bekende medische effecten. Het 'placebo-effect' is een gunstig effect of bijwerking ervaren door patiënten die een placebo innemen ondanks het feit dat het geen geneesmiddel betreft. naast hun PCD-behandeling. De risico-batenbeoordeling is gunstig voor aanvankelijke en voortgezette behandeling van AL-amyloïdose. Als er nieuw bewijsmateriaal beschikbaar komt dat van invloed zou zijn op deze risicobeoordeling, zal deze worden herzien en dienovereenkomstig worden gecommuniceerd.

6. BEHANDELPLAN Het onderzoek is onderverdeeld in een keuringsperiode, een behandelingsperiode, een einde-van-de-behandelingsperiode en een periode voor overlevingsfollow-up. Tijdens de behandelingsperiode worden de patiënten gedurende 4 weken om de 7 (+/- 1) dagen in de kliniek verwacht en vervolgens ongeveer om de 14 (+/- 2) dagen om infusen met onderzoeksmiddel te ontvangen. Ongeveer om de 28 (+/- 2) dagen zullen patiënten worden beoordeeld op veranderingen in NT-proBNP, cTnT, FLC, PK en immunogeniciteit en veiligheidsmetingen. Ongeveer om de 12 weken (vanaf week 14) worden patiënten beoordeeld en wordt gelet op veranderingen in 6MWT- en QoL-vragenlijsten. Patiënten ondergaan echocardiografie voor GLS%, verzameling van 24-uurs urine voor de beoordeling van eiwit, CRP en beoordeling van functionele classificatie van NYHA (sectie 8.10) ongeveer in week 14, 26 en 50 en vervolgens ongeveer om de 6 maanden tijdens de onderzoeksbehandeling. Patiënten uit geselecteerde centra die toestemming geven om hieraan deel te nemen, ondergaan een MRI van het hart, de lever en de milt bij baseline en in week 26 en 50, en vervolgens ongeveer om de 6 maanden tijdens de onderzoeksbehandeling. Tijdens de periode van einde van de behandeling zullen patiënten die de behandeling met onderzoeksmiddel om een andere reden dan overlijden staken, ongeveer om de 14 (+/- 1) dagen na de laatste dosis onderzoeksmiddel twee keer worden verwacht in de kliniek, vervolgens ongeveer elke 28 (+/-1) dagen voor nog eens 4 bezoeken voor beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid. Tijdens de periode van overlevings-follow-up zal ongeveer om de 12 weken (+/- 7 dagen) contact worden opgenomen met patiënten die de behandeling van het onderzoeksmiddel om andere redenen dan overlijden staken, tot aan het einde van het onderzoek om overleving en ontvangen PCD-therapieën te beoordelen. Al het mogelijke moet in het werk worden gesteld om beoordelingen binnen de door het protocol gespecificeerde vensters te plannen. Raadpleeg het schema van beoordelingen in tabel 1 voor de lijst en tijdstippen van beoordelingen. 6.2.1 Toediening van onderzoeksmiddel Patiënten die gerandomiseerd zijn om CAEL-101 te ontvangen, krijgen 1000 mg/m2. De totale dosis wordt gebaseerd op de BSA van de patiënt in vierkante meters, die wordt berekend aan de hand van de lengte en het gewicht die tijdens de keuringsperiode zijn opgenomen. Zie het Handboek apotheek voor instructies over de berekening van BSA. Het is niet nodig om de BSA opnieuw te berekenen voor volgende toediening, tenzij de patiënt een gewichtsverandering van ≥ 20% ervaart. Patiënten die gerandomiseerd zijn om een Placebo Meer informatie over de term "Placebo" In klinische onderzoeken is een placebo een geneesmiddel zonder werkzame bestanddelen. Placebo's hebben geen bekende medische effecten. Het 'placebo-effect' is een gunstig effect of bijwerking ervaren door patiënten die een placebo innemen ondanks het feit dat het geen geneesmiddel betreft. te ontvangen, krijgen 0,9% normale zoutoplossing in een volume dat overeenkomt met een CAEL-101-infuus (ongeveer 250 cc). Wanneer het onderzoeksmiddel op dezelfde dag wordt toegediend als de PCD-therapie, wordt het toegediend vóór de PCD-therapie. (De patiënt mag dexamethason nemen voordat hij/zij het onderzoeksmiddel ontvangt.) Patiënten ontvangen het onderzoeksmiddel gedurende ongeveer 2 uur via een infuus. Patiënten worden bij de eerste 4 infusen gedurende ongeveer 90 minuten, of zolang de onderzoeker dit nodig acht, in de kliniek geobserveerd voor infuusreacties, reacties op de injectieplaats en algeheel welbevinden, nadat de infuustoediening met het onderzoeksmiddel is voltooid. (Observaties kunnen vitale functies omvatten naar het inzicht van de onderzoeker.) (Sectie 6.2.2) Patiënten ontvangen het onderzoeksmiddel om de 7 (+/- 1) dagen voor 4 infusen en vervolgens om de 14 (+/- 2) dagen. Doses mogen worden vertraagd als gevolg van zorgvereisten voor de patiënt (bijvoorbeeld ziekenhuisopname, bijwerkingen) (sectie 6.2.3). Aanvullende details voor de toediening van onderzoeksmiddelen zijn opgenomen in het Handboek apotheek.