CAPItello-280

De primaire doelstelling van deze studie is het beoordelen van de werkzaamheid (gemeten aan de hand van OS) van capivasertib + docetaxel versus placebo + docetaxel, waarbij beide groepen doorlopend ADT krijgen. Het primaire eindpunt is OS bij patiënten die mCRPC hebben en eerder een hormonaal middel van de volgende generatie hebben gekregen (abirateron, enzalutamide, apalutamide of darolutamide). Het effect van capivasertib versus placebo wordt getest met behulp van een log-ranktest gestratificeerd volgens de randomisatiestratificatiefactoren. Als er onvoldoende voorvallen per strata zijn, worden sommige strata samengevouwen volgens regels die vooraf moeten worden gespecificeerd in het statistische analyseplan (SAP). Uit een gestratificeerd Cox proportioneel hazard model wordt de HR (capivasertib + docetaxel versus placebo + docetaxel) samen met het bijbehorende betrouwbaarheidsinterval (BI) gepresenteerd. Een HR < 1 zal de voorkeur geven aan capivasertib + docetaxel. De belangrijkste secundaire eindpunten van radiologische progressievrije overleving (rPFS), symptomatisch skeletgerelateerd voorval (symptomatic skeletal-related event, SSRE) en tijd tot pijnprogressie (TTPP) zullen worden getest volgens een meervoudige testprocedure (multiple testing procedure, MTP) om de algemene type 1-fout (familywise error rate) in de sterke zin te behouden. Elk belangrijk secundair eindpunt zal slechts eenmaal geanalyseerd worden, met rPFS en TTPP geanalyseerd bij de tussentijdse OS-analyse, en SSRE geanalyseerd bij de definitieve OS-analyse. Zie rubriek 3 van onderzoeksprotocol AM1

Dit is een Dubbelblind Meer informatie over de term "Dubbelblind" Dubbele blindering is een methode die wordt toegepast in klinische onderzoeken om het risico van vertekening te verlagen, wat bewust of onbewust kan optreden wanneer onderzoeksdeelnemers en/of onderzoekers weten welke deelnemers welke behandeling (of placebo) krijgen. In een onderzoek met één behandelgroep en één placebogroep betekent blindering bijvoorbeeld dat de deelnemers niet weten in welke groep ze zijn ingedeeld. In een dubbelblind onderzoek weten noch het onderzoeksteam noch de deelnemers in welke groep de deelnemer is ingedeeld. Soms wordt de term 'enkelblind' gebruikt om onderzoeken te beschrijven waarin de deelnemers niet weten in welke groep ze zijn ingedeeld maar het onderzoeksteam wel. e, gerandomiseerde, Placebo Meer informatie over de term "Placebo" In klinische onderzoeken is een placebo een geneesmiddel zonder werkzame bestanddelen. Placebo's hebben geen bekende medische effecten. Het 'placebo-effect' is een gunstig effect of bijwerking ervaren door patiënten die een placebo innemen ondanks het feit dat het geen geneesmiddel betreft. gecontroleerde, wereldwijde fase 3-studie met parallelle groepen, opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van capivasertib te vergelijken met Placebo Meer informatie over de term "Placebo" In klinische onderzoeken is een placebo een geneesmiddel zonder werkzame bestanddelen. Placebo's hebben geen bekende medische effecten. Het 'placebo-effect' is een gunstig effect of bijwerking ervaren door patiënten die een placebo innemen ondanks het feit dat het geen geneesmiddel betreft. , wanneer toegevoegd aan docetaxel (+ corticosteroïden en met een achtergrond van voortgezette ADT) bij patiënten met mCRPC die al een hormonaal middel van de volgende generatie (abirateron, enzalutamide, apalutamide of darolutamide) hebben gekregen als behandeling voor hormoongevoelige prostaatkanker (HSPC) of CRPC. Patiënten zullen wereldwijd gerekruteerd worden uit ongeveer 23 landen en ongeveer 192 onderzoekscentra in Europa, Noord-Amerika, Zuid-Amerika, Australië en Azië (inclusief China en Japan). De patiënten worden gerandomiseerd (verhouding 1:1) om capivasertib of overeenstemmende Placebo Meer informatie over de term "Placebo" In klinische onderzoeken is een placebo een geneesmiddel zonder werkzame bestanddelen. Placebo's hebben geen bekende medische effecten. Het 'placebo-effect' is een gunstig effect of bijwerking ervaren door patiënten die een placebo innemen ondanks het feit dat het geen geneesmiddel betreft. te ontvangen, in combinatie met docetaxel (+ corticosteroïden volgens de standaardpraktijk in het centrum) met een achtergrond van ADT. Het Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. schema wordt gestratificeerd op basis van de volgende factoren: * Kreeg twee of meer voorgaande lijnen met een hormonaal middel van de volgende generatie, met ten minste één lijn van een hormonaal middel van de volgende generatie gebruikt in een CRPC-setting (ja vs. nee) * Viscerale Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n aanwezig (ja vs. nee) * Geografische locatie: Regio 1: Noord-Amerika, West-Europa en Australië Regio 2: Latijns-Amerika en Oost-EuropaRegio 3: Azië. Zie rubriek 4 van onderzoeksprotocol AM1

Onderzoekspopulatie

De onderzoekspopulatie is geassocieerd met een slechte prognose en onvervulde medische behoefte, zoals hierboven beschreven, en weerspiegelt de populatie die in het fase 2 ProCAID-onderzoek werd onderzocht. De populatie voor dit fase 3-onderzoek is gewijzigd ten opzichte van de ProCAID-geschiktheidscriteria om alleen patiënten te rekruteren die eerder een NHA-behandeling voor prostaatkanker hebben gekregen. Dit weerspiegelt de subgroepgegevens van de ProCAID-studie die aangeven dat het OS-voordeel dat werd waargenomen door toevoeging van capivasertib werd aangestuurd door deze subgroep. Analyse van subgroepgegevens van ProCAID is ook de basis voor de inclusie van patiënten met mCRPC, ongeacht PI3K/AKT/PTEN-signaalpadafwijkingen. Er was geen bewijs uit de ProCAID dat het overlevingsvoordeel afhankelijk was van PI3K/AKT/PTEN-signaalpad biomarkerstatus. Zie rubriek 5 van onderzoeksprotocol AM1

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

- Histologisch bevestigd adenocarcinoom van de prostaat zonder neuro-endocriene of kleincellige kankers
- GeMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde ziekte voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. , gedocumenteerd door duidelijk bewijs van ≥ 1 botlaesie (gedefinieerd als 1 laesie met positieve opname op de botscan) en/of ≥ 1 laesie in zacht weefsel (meetbaar of niet-meetbaar)
- De patiënt moet eerder behandeld zijn voor prostaatkanker met een hormonaal middel van de volgende generatie (NHA) (d.w.z. abirateron, enzalutamide, apalutamide of darolutamide) gedurende ten minste 3 maanden, en moet bewijs hebben van ziekteprogressie (radiologisch of via PSA-beoordeling) tijdens het ontvangen van de NHA
- Bewijs van mCRPC met progressie van de ziekte ondanks androgeendeprivatietherapie (ADT) en na stopzetting anti-androge indien van toepassing
- Serumtestosterongehalte ≤ 50 ng/dl
- Kandidaat voor behandeling met docetaxel en steroïden
- Lopende ADT met LHRH-agonist, LHRH-antagonist of bilaterale orchiëctomie
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) performance status 0 tot 1 en verwachte minimale levensverwachting van 12 weken
- Bevestiging dat gearchiveerd met formaline gefixeerd en in paraffine ingebed (formalin-fixed paraffin-embedded, FFPE) tumorweefselmonster beschikbaar is, dat voldoet aan de minimale pathologie- en monstervereisten om naar het centraal laboratorium te worden verzonden
- In staat en bereid zijn om orale medicatie in te slikken en te bewaren
- Instemming om zich te onthouden (geen heteroseksuele betrekkingen te hebben) of anticonceptie te gebruiken, en instemming om geen sperma te doneren

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

-Radiotherapie met een breed veld van bestraling binnen 4 weken vóór de start van de onderzoeksbehandeling
-Grote operatie(excl. plaatsing van vasculaire toegang, transurethrale resectie van prostaat, bilaterale orchidectomie, interne stents)binnen 4 weken vóór de start van de onderzoeksbehandeling
- HersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n, of ruggenmergcompressie(tenzij ruggenmergcompressie asymptomatisch, behandeld en stabiel is en geen steroïden nodig heeft gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling)
-Een van de volgende hartcriteria
i.Gemiddelde rust gecorrigeerdQT-interval(QTc)>470 msec, gebaseerd op 3 opeenvolgende ECGs
ii.Elke klinisch belangrijke afwijking in ritme, geleiding of morfologie van het ecg in rust
iii.Alle factoren die het risico opQTc-verlenging of op aritmische voorvallen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, potentieel voor torsades de pointes, aangeboren longQTsyndrome, familiegeschiedenis van longQT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de leeftijd van 40 jaar, of eender welke gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat ze hetQT-interval verlengen
iv.Ondergaan of doormaken van een van de volgende procedures of aandoeningen in de voorafgaande6maanden: coronaire bypassgraft, vasculaire stent, myocardinfarct, instabiele angina pectoris, congestief hartfalen NYHA-graad≥2
v.Ongecontroleerde hypotensie -systolische bloeddruk<90 mmHg en/of diastolische bloeddruk<50 mmHg
vi.Ejectiefractie van het hart, gemeten door middel van echocardiogram (of multiple-gated acquisition scan als een echocardiogram niet kan worden uitgevoerd of niet overtuigend is), buiten de normaalwaarden van het ziekenhuis of < 50% (afhankelijk van wat het hoogste is)
-Klinisch significante afwijkingen van glucosemetabolisme zoals gedefinieerd door een van de volgende
i.Patiënten met diabetes mellitus(DM)type1 of DM type2 waarvoor behandeling met insuline vereist is
ii.HbA1c≥8,0%(63,9 mmol/mol)
-Ontoereikende beenmergreserve of orgaanfunctie zoals aangetoond door laboratoriumbepalingen gespecificeerd in het protocol
- Alle aanwijzingen van ziekten (bijv. ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie, niertransplantatie en actieve bloedingsziekten), waardoor het naar het oordeel van de onderzoeker ongewenst is dat de patiënt deelneemt aan het onderzoek of waardoor de naleving van het protocol in gevaar zou komen
- Bekende hiv met een aantal CD4+ T-cellen<350 cellen/uL of een voorgeschiedenisvan een aids-definiërende opportunistische infectie in de afgelopen 12 maanden
- Refractaire misselijkheid en braken,malabsorptiesyndroom,chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het geformuleerde product in te slikken of eerdere significante darmresectie, of een andere aandoening die voldoende absorptie van capivasertib zou uitsluiten
-Elke andere ziekte, die, naar mening van de onderzoeker, een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie is voor het gebruik van een experimenteel geneesmiddel, de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden,de patiënt een hoog risico op complicaties van de behandeling kan geven of het verkrijgen van geïnformeerde toestemming kan verstoren.Bewijs van dementie, veranderde mentale toestand, of elke psychiatrische aandoening die het begrijpen of geven van geïnformeerde toestemming zou verbieden
-Eerdere allogene beenmergtransplantatie of transplantatie van een vast orgaan
- Voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit, met uitzondering van maligniteit die met curatieve intentie behandeld werd zonder gekende actieve ziekte ≥ 5 jaar vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie en met een laag potentieel risico op recidief. Uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid en plaveiselcelcarcinoom van de huid dat mogelijk curatieve behandeling heeft ondergaan
- Aanhoudende toxiciteiten(CTCAE graad ≥2)veroorzaakt door eerdere antikankerbehandeling, met uitzondering van alopecie. Patiënten met onomkeerbare toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat ze worden verergerd door de onderzoeksinterventie (bijv. gehoorverlies) kunnen worden opgenomen na overleg met de medische monitor
- Behandeling met een van de volgende
i.Eerdere chemotherapie voorCRPC. Chemotherapie voor geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde of gelokaliseerde HSPC(inclusief docetaxel)is toegestaan op voorwaarde dat chemotherapie ≥ 6 maanden vóór Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. werd voltooid en progressie van de prostaatkanker optrad ≥ 6 maanden na voltooiing van de behandeling.
ii.Eerdere blootstelling aan AKT-remmers of PI3K inhibitoren
iii.Eventuele experimentele middelen of onderzoeksgeneesmiddelen uit een eerder klinisch onderzoek binnen de 30 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is)van de eerste dosis onderzoeksbehandeling
iv.Elke andere immunotherapie, immunosuppressiva (anders dan corticosteroïden) of antikankermiddelen (behalve ADT) binnen de 3 weken na de eerste dosis onderzoeksbehandeling
v.Sterke remmers of inductoren van cytochroom P450(CYP)3A4 binnen de 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling (3 weken voor sint-janskruid),of geneesmiddelen die gevoelig zijn voor remming ofCYP3A4 binnen de 1 week voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling
- Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen binnen5 halfwaardetijden van de eerste dosis onderzoeksbehandeling
- Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor actieve of inactieve hulpstoffen van capivasertib,docetaxel ofgeneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse
-Elke beperking of contra-indicatie op basis van de lokale voorschrijfinformatie die het gebruik van docetaxel zou verbieden

De combinatie van docetaxel en capivasertib zal naar verwachting de overleving verbeteren bij mannen met mCRPC in vergelijking met alleen docetaxel Capivasertib heeft klinische activiteit aangetoond in verschillende kanker met lopende fase 3-studies bij patiënten met borst- en prostaatkanker. Klinische en niet-klinische gegevens met capivasertib ondersteunen de hypothese dat AKT-remming een goede behandelingsstrategie voor mCRPC kan zijn. Het nut van deze combinatie wordt verder ondersteund door de resultaten van een gerandomiseerd fase 2-onderzoek dat verbetering toont in de groep met capivasertib plus docetaxel in vergelijking met docetaxel alleen met een verdraagbaar veiligheidsprofiel. Veiligheidsgegevens met capivasertib zijn grotendeels afgeleid van monotherapie- en combinatiestudies in patiënten met gevorderde vaste tumoren, met name borstkanker en prostaatkanker. In het klinische programma van capivasertib was het veiligheidsprofiel tot nu toe consistent over de verschillende combinaties, zonder identificatie van combinatie- of indicatiespecifieke bijwerkingen van het geneesmiddel (ADR's). Zie protocol AM1, deel 2.3 Voordeel/risico en brochure voor de onderzoeker ed. 14

Onderzoeksbehandelingsopties: Geschikte patiënten worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 (capivasertib + docetaxel: Placebo Meer informatie over de term "Placebo" In klinische onderzoeken is een placebo een geneesmiddel zonder werkzame bestanddelen. Placebo's hebben geen bekende medische effecten. Het 'placebo-effect' is een gunstig effect of bijwerking ervaren door patiënten die een placebo innemen ondanks het feit dat het geen geneesmiddel betreft. + docetaxel) Zie rubriek 6 van onderzoeksprotocol AM1