CARTITUDE-2 (68284528MMY2003)

De veiligheid en de werkzaamheid van JNJ-68284528 bij sterk voorbehandelde proefpersonen met multipel myeloom wordt geëvalueerd in het fase-1b/2-onderzoek 68284528MMY2001. Aangezien de mate van voordeel van de CAR-T-therapie afhankelijk is van de immuunrespons van de proefpersoon, kan JNJ-68284528 potentieel significante werkzaamheid en duurzaamheid bieden bij toediening aan proefpersonen met multipel myeloom die minder aan immunomodulerende en cytotoxische therapie zijn blootgesteld. Het doel van onderzoek 68284528MMY2003 is het bepalen van de veiligheid en de werkzaamheid van JNJ-68284528 in verschillende klinische omgevingen. Er zijn meerdere parallelgroepen waarin unieke patiëntenpopulaties met onvervulde medische behoeften zijn ingeschreven. Ongeveer 20 proefpersonen worden in elke groep ingeschreven. Primair objectief: • Evaluatie van het totale percentage minimale-restziektenegatieve (Minimal Residual Disease, MRD) proefpersonen die JNJ-68284528 krijgen Secundaire doelstellingen: - de effectiviteit van JNJ-68284528 evalueren - MRD-negativiteit verder karakteriseren - de veiligheid van JNJ-68284528 karakteriseren - de farmacokinetiek en farmacodynamica van JNJ-68284528 karakteriseren - de immunogeniciteit van JNJ-68284528 bepalen

Dit is een open-label fase 2-onderzoek met meerdere cohorten in meerdere centra om te bepalen of behandeling met JNJ-68284528 tot MRD-negativiteit leidt bij volwassen proefpersonen met multipel myeloom. Er zullen meerdere patiëntenpopulaties met een onvervulde medische behoefte onderzocht worden. In elke cohort zullen ongeveer 20 proefpersonen opgenomen worden. De primaire uitkomstmaat is voor alle cohorten het totale percentage MRD-negatieve proefpersonen bij een drempel van 10-5. De proefpersonen worden opgenomen in één van de volgende cohorten op basis van geschiktheidscriteria. • Cohort A: progressieve ziekte na 1 tot 3 eerdere behandelingslijnen, waaronder een proteasoomremmer (PI) en een immuunmodulerend geneesmiddel (Immunomodulatory Drug (IMiD) alleen of in combinatie. De proefpersonen moeten zijn refractair voor lenalidomide. Proefpersonen die een eerdere behandeling gericht op BCMA gekregen hebben, worden van deze cohort uitgesloten. • Cohort B: één eerdere behandelingslijn met een PI en een IMiD en een vroeg recidief, gedefinieerd als ziekteprogressie <12 maanden na een autologe stamceltransplantatie (ASCT) of <12 maanden na aanvang van de frontlijntherapie voor proefpersonen die geen ASCT hebben gehad. Proefpersonen die een eerdere behandeling gericht op BCMA gekregen hebben, worden van deze cohort uitgesloten. • Cohort C: gerecidiveerde of refractaire ziekte bij proefpersonen die eerder behandeld werden met een PI, IMiD, anti-CD38 monoklonaal antilichaam, en op BCMA gerichte therapie (met uitzondering van cellulaire immunotherapie). • Cohort D: multipel myeloom zonder complete respons na 4 tot 8 hele cycli initiële therapie, inclusief inductie, hogedosischemotherapie en ASCT met of zonder consolidatie. Proefpersonen die voldoen aan de geschiktheidscriteria voor cohort A en cohort B, moeten opgenomen worden in cohort B. Alle in het onderzoek opgenomen proefpersonen ondergaan aferese om mononucleaire cellen uit perifeer bloed (Peripheral Blood Mononuclear Cells, PBMC’s) te verkrijgen. JNJ-68284528 wordt geproduceerd uit de T-cellen van de proefpersoon die uit het afereseproduct geselecteerd worden. Na de productie en productafgifte van JNJ-68284528 krijgen de proefpersonen een conditioneringskuur van cyclofosfamide en fludarabine. JNJ-68284528 wordt 5 tot 7 dagen na aanvang van de conditioneringskuur toegediend. De primaire analyse voor elke cohort vindt plaats ongeveer 1 jaar nadat de laatste proefpersoon in elke cohort zijn of haar initiële dosis JNJ-68284528 gekregen heeft. Cohorten A, B en C worden elk als voltooid beschouwd nadat de laatste proefpersoon 2 jaar follow-up na de initiële dosis JNJ-68284528 gehad heeft. Cohort D wordt als voltooid beschouwd nadat de laatste proefpersoon 4 weken met lenalidomide gestopt is of 2 jaar folow up heeft gehad na ontvangen van de initiële dosis JNJ-68284528, wat zich het laatst voordoet.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Volwassen proefpersonen met multiple myeloma. Verschillende patiëntengroepen die nog nood hebben aan behandelingen voor multiple myeloma kunnen in aanmerking komen voor deze studie. Ongeveer 20 proefpersonen per groep kunnen geïncludeerd worden. Details staan hierboven gespecificieerd in het onderzoeksopzet. Er zullen wereldwijd 80 proefpersonen deelnemen en er wordt een inclusie van 2 proefpersonen verwacht in Nederland voor deze cohorten.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Alle groepen:
- ECOG 0 of 1
- Laboratoriumwaarden bij screening volgens protocol (hetzelfde voor groepen A + B + C, iets anders voor groep D).
- Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatief resultaat hebben op een zeer gevoelige zwangerschapstest op basis van serum.
- Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken. Een man die seksuele omgang heeft met een vrouw in de vruchtbare leeftijd, moet ermee instemmen als anticonceptie een barriëremethode te gebruiken. Een man die seksuele omgang heeft met een vrouw die zwanger is, moet een condoom gebruiken. (Meer details in het protocol.)
- Proefpersonen moeten een formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) ondertekenen.
- Bereid en in staat zijn zich te houden aan de verboden en beperkingen die in dit protocol zijn gespecificeerd

Groep A, B, C:
- Gedocumenteerde diagnose van multipel myeloom volgens IMWG
- Meetbare ziekte bij screening zoals gedefinieerd door een of meer van de volgende kenmerken:
* M-proteïne in serum ≥ 1,0 g/dl of M-proteïne in urine ≥ 200 mg/24 uur of
* Lichte-keten-MM zonder meetbare ziekte in serum of urine: serumimmunoglobuline vrije lichte ketens ≥ 10 mg/dl en abnormale serumimmunoglobuline kappa/lambda-FLC-ratio

Groep A:
- 1-3 eerdere therapiekuren, waaronder PI en IMiD:
* Minstens 1 volledige behandelingscyclus van elke therapiekuur hebben ondergaan, tenzij PD
de beste respons op die therapiekuur was.
* Refractair lenalidomide
- PD volgens IMWG-criteria ≤ 6 maanden sinds laatste behandelingskuur

Groep B:
- Eén eerdere therapiekuur, waaronder PI en IMiD, hebben ondergaan, overeenkomstig de plaatselijke zorgstandaard.
- Ziekteprogressie volgens IMWG-criteria < 12 maanden na ASCT of PD < 12 maanden vanaf het begin van de antimyeloomtherapie voor proefpersonen die geen ASCT hebben gehad.

Groep C:
- Eerder behandeld met PI-, IMiD-, anti-CD38 mAb- en anti-BCMA-therapie (zoals monotherapie of in combinatie)
- PD volgens IMWG-criteria:
* ≤ 12 maanden sinds laatste therapiekuur
* ≤ 6 maanden voorafgaande therapie en ongevoelig voor of niet-responsief op hun meest recente therapiekuur

Groep D:
- Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom volgens IMWG-criteria met een voorgeschiedenis van 4 tot 8 volledige cycli initiële therapie, waaronder inductie-, hogedosis- en ASCT-therapie met of zonder consolidatie. (Proefpersonen die eerder voor smeulend myeloom zijn behandeld, komen niet in aanmerking.)
Met consolidatie behandelde proefpersonen moet ≤ 2 cycli hebben gekregen.
* Behandeld met een IMiD en/of PI in combinatie met een steroïde als onderdeel van de inductie-
of consolidatiebehandelingskuur
* Behandeling met alkylerende therapie (bijvoorbeeld cyclofosfamide) en/of monoklonale
antilichamen (bijvoorbeeld daratumumab) tijdens inductie/consolidatie is toegestaan
* Bij proefpersonen die niet met consolidatietherapie zijn behandeld, moeten bij de screening ongeveer
100 dagen zijn verstreken na ASCT
* Bij proefpersonen die met consolidatietherapie zijn behandeld, moeten bij de screening 160 dagen zijn verstreken na
ASCT
- Beste algemene respons < CR en > stabiele ziekte, en nog niet ontwikkeld tot progressieve ziekte zoals bepaald volgens IMWG-criteria van 2016

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Belangrijkste Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. (alle groepen):
- Verleden van de ziekte van Parkinson of een andere neurodegeneratieve ziekte
- Voorafgaande CAR-T behandeling gericht tegen elke target.
- Elke therapie gericht tegen BCMA (groep A + B + D)
- Actieve maligniteiten (d.w.z. voortgeschreden ziekte of vereiste wijziging in de behandeling in de afgelopen 24 maanden). Uitzonderingen zijn omschreven in het protocol.
- Voorafgaande antitumortherapie binnen 7 - 14 dagen vóór aferese.
- Voortdurende toxiciteit van eerdere antikankertherapie moet afnemen tot baseline of
graad 1 of lager behalve voor alopecia of perifere neuropathie.
- Cardiale toxiciteit zoals aangegeven in het protocol
- Een cumulatieve dosis corticosteroïden equivalent met ≥70 mg prednison hebben ontvangen binnen 7 (A+B+C) en 14 (groep D) dagen vóór aferese
- Bekende actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) of voorgeschiedenis ervan, of vertoont klinische symptomen van meningeale betrokkenheid van multipel myeloom.
- Beroerte of aanval binnen 6 maanden na ondertekening van het formulier met geïnformeerde toestemming.
- Plasmacelleukemie ten tijde van screening (> 2,0 x 109/l plasmacellen volgens standaard
differentiële telling), macroglobulinemie van Waldenström, POEMS-syndroom (polyneuropathie,
organomegalie, endocrinopathie, monoklonale proteïne en huidafwijkingen) of primaire
AL-amyloïdose (amyloïdafzetting veroorzaakt door overproductie van lichte ketens).
- Seropositief voor humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
- Gevaccineerd met levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór aferese.
- Hepatitis B- en C-infectie
- Proefpersoon mag niet continu aanvullende zuurstof nodig hebben.
- Bekende levensbedreigende allergieën, overgevoeligheid of intolerantie voor cyclofosfamide,
fludarabine, JNJ-68284528 of excipiënten ervan, inclusief DMSO
- Ernstige onderliggende medische aandoening, zoals:
* Bewezen actieve virale of bacteriële infectie die systemische antimicrobiële therapie vereist, of bewezen ongecontroleerde systemische schimmelinfectie
* Actieve auto-immuunziekte of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte binnen 3 jaar
* Duidelijk klinisch bewijs van dementie of gewijzigde mentale toestand
- Elke kwestie die het vermogen van de proefpersoon zou kunnen aantasten om de geplande behandeling op de onderzoekslocatie te ontvangen of te begrijpen, om geïnformeerde toestemming of situaties te begrijpen waarin, naar de mening van de onderzoeker, deelname niet in het beste belang van de proefpersoon zou zijn, of die de door het protocol gespecificeerde bepalingen zouden kunnen verhinderen, beperken of vertroebelen.
- Zwanger zijn of borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens opname in dit
onderzoek of binnen 1 jaar na infusie van JNJ-68284528
- Van plan zijn een kind te verwekken tijdens opname in dit onderzoek of binnen 1 jaar na
infusie van JNJ-68284528.
- Zware chirurgische ingreep binnen 2 weken vóór aferese of geplande chirurgische ingreep tijdens het onderzoek of binnen 2 weken na toediening van de onderzoeksbehandeling.
- Heeft een van de volgende transplantaten ontvangen:
* Een allogeen stamceltransplantaat binnen 6 maanden vóór aferese. Bij proefpersonen die
een allogeen transplantaat hebben ontvangen, moeten alle immunosuppressieve geneesmiddelen
gedurende 6 weken zijn stopgezet, zonder dat er tekenen van graft-versus-hostziekte (GvHD) optreden.
* Een autogeen stamceltransplantaat ≤12 weken vóór aferese
- Een interventie met een onderzoeksproduct (inclusief onderzoeksvaccins) of een
invasief medisch hulpmiddel voor onderzoek hebben ontvangen of gebruikt binnen 15 dagen vóór aferese of momenteel in een onderzoeksstudie zijn ingeschreven
Een volledige lijst met Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. vindt u in het protocol op pagina 63-81.

Voorlopige resultaten van JNJ-68284528 laten goede werkzaamheidsresultaten zien in onderzoek MMY2001 en het LEGEND 2-onderzoek. In dit fase 2-onderzoek worden verschillende proefpersonen met multipel myeloom opgenomen in kleine groepen (20 proefpersonen per groep). Er zijn alsnog geen onderzoeksresultaten voor deze populaties en de werkzaamheid en het voordeel voor de proefpersoon zijn derhalve niet bekend. De hypothese is dat JNJ-68284528 een diepe respons zal geven, die gemeten zal worden door het percentage MRD negativiteit te bepalen. De potentiële risico’s van JNJ-68284528 worden geïdentificeerd aan de hand van het volgende: 1) resultaten van niet-klinische onderzoeken; 2) werkingsmechanisme en 3) eerdere klinische ervaring met JNJ-68284528- en LCAR-B38M-CAR-T-cellen.De behandeling van extra proefpersonen en langdurige follow-up kan daarom aanvullende extra risico’s te zien geven. Door het stimuleren van een inflammatoire cascade is er potentieel voor toxiciteit in andere weefsels of organen door de activering van niet-specifieke immuuncellen. Daarom moet bijzondere aandacht worden besteed aan zowel immunologische als immunogeniciteitsgerelateerde toxiciteiten. Het patiënteninformatieblad van het formulier voor geïnformeerde toestemming gaat uitvoerig in op de mogelijke risico’s voor de patiënt. Dit omvat bijwerkingen, zoals cytokinereleasesyndroom, tumorlysesyndroom, ongewenste neurologische ongewenste voorvallen, effect op bloedcellen enz. Omwille van de risico's op bijwerkingen zoals CRS zal de patiënt na infusie met JNJ-68284528 tot 14 dagen opgenomen worden in het ziekenhuis om de patiënt te observeren voor deze bijwerkingen. De patiënt kan op dag 10 het ziekenhuis evt. verlaten (als er geen bijwerkingen zijn). Tot dag 21 zal de patient gevraagd worden dichtbij het ziekenhuis te verblijven (max 1 uur van het ziekenhuis) zodat hij/zijn ingeval van bijwerkingen (zoals koorts) dadelijk naar het ziekenhuis kan komen.

Alle proefpersonen in cohorten A, B en C krijgen een conditioneringskuur die bestaat uit dagelijks intraveneus (IV) cyclofosfamide 300 mg/m2 en dagelijks IV fludarabine 30 mg/m2 gedurende 3 dagen. De dosis fludarabine moet verlaagd worden naar 24 mg/m2 voor proefpersonen met een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (Estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR) van 30 tot 70 ml/min/1,73 m2. De éénmalige IV infusie van JNJ-68284528 vindt 5 tot 7 dagen na aanvang van de conditioneringskuur plaats. De streefdosis bedraagt 0,75 x 106 CAR-positieve, levensvatbare T-cellen/kg (tussen: 0,5-1,0 x 106 CAR-positieve levensvatbare T-cellen/kg). De proefpersonen in cohorte D krijgen ook het volgende: • Na de aferese en vóór de toediening van cyclofosfamide en fludarabine (conditioneringskuur vóór de infusie van JNJ-68284528): 1 of 2 cycli lenalidomide in een dosis van 10 mg per dag na voldoende hematologisch herstel van de ASCT (absoluut aantal neutrofielen ([Absolute Neutrophil Count, ANC] ≥ 1 x 109/l en aantal bloedplaatjes ≥ 75 x 109/l). Een alternative overbruggingskuur is toegestaan met goedkeuring van de sponsor • Na de productie en vrijgave van JNJ-68284528 krijgen de proefpersonen een conditioneringkuur bestaat uit dagelijks intraveneus (IV) cyclofosfamide 300 mg/m2 en dagelijks IV fludarabine 30 mg/m2 gedurende 3 dagen. De dosis fludarabine moet verlaagd worden naar 24 mg/m2 voor proefpersonen met een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (Estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR) van 30 tot 70 ml/min/1,73 m2. IV infusie van JNJ-68284528 vindt 5 tot 7 dagen na aanvang van de conditioneringskuur plaats.. De streefdosis bedraagt 0,75 x 106 CAR-positieve, levensvatbare T-cellen/kg (tussen: 0,5-1,0 x 106 CAR-positieve levensvatbare T-cellen/kg) • Een strategie van gespreide dosering met JNJ-68284528 zal worden toegepast bij de enrollment start voor Cohort D. Bij de eerste 5 proefpersonen moet er een minimale observatieperiode van 4 weken zijn tussen de toediening van JNJ-68284528 om zo een 28 daagse veiligheidsbeoordeling te kunnen doen voordat de volgende proefpersoon gedoseerd wordt. Bovendien zullen de eerste 5 proefpersonen na behandeling met JNJ-68284528 geen lenalidomide krijgen. Nadat de eerste 5 proefpersonen met JNJ-68284528 zijn gedoseerd, komt de Data Monitoring Committee (DMC) bijeen om de veiligheid en alle andere relevante gegevens te beoordelen • Op basis van de aanbeveling van de DMC komen volgende proefpersonen in dit cohort in aanmerking voor lenalidomide na JNJ-68284528. Dezelfde strategie van gespreide dosering zal ook worden toegepast op de eerste 5 proefpersonen die lenalidomide krijgen na JNJ-68284528 (d.wz. de 6e- 10e proefpersoon enrolled in Cohort D). Er moet een observatieperiode van minimaal 4 weken zijn tussen de toediening van JNJ-68284528 (gevolgd door lenalidomide) bij deze 5 proefpersonen. De DMC zal de veiligheid en alle andere relevante gegevens van de eerste 5 proefpersonen die JNJ-68284528 ontvangen, gevolgd door lenalidomide, beoordelen voordat een beslissing wordt genomen over het behandelplan voor verdere proefpersonen die zijn ingeschreven. JNJ-68284528 lus lenalidomide behandeling: proefpersonen beginnen met lenalidomide onderhoudstherapie minimaal 21 dagen na de infusie van JNJ-68284528 en na verdwijning van elke cytokine-afgiftesyndroom (Cytokine Release Syndrome, (CRS) of neurologische toxiciteiten als gevolg van JNJ-68284528. De proefpersonen blijven lenalidomide krijgen tot bevestigde ziekteprogressie (Progressive Disease, PD), onaanvaardbare toxiciteit, of gedurende 2 jaar na de infusie van JNJ-68284528, wat zich het eerst voordoet. De initiële dosis lenalidomide na JNJ-68284528 infusie hangt af van de mate van hematologisch herstel.