CARTITUDE-5

Primaire doelsteling: De werkzaamheid van VRd gevolgd door cilta-cel-therapie vergelijken met VRd gevolgd door Rd-therapie in termen van progressievrije overleving (PFS)

binnen deze studie zullen patiënten met een nieuw gediagnosticeerd multiple meyoloom, die niet in aanmerking komen voor een autologe stamceltransplantatie als initiële therapie, gescreened worden. De studie zal uit 4 delen bestaan # screening (kan tot 28 dagen duren), # pre-Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. behandeling (VRd) # behandelingsfase (hetzij verderzetten VRd gevolgd door Rd, hetzij CAR-T) # follow up Er zullen vragenlijsten (PROs), electrocardiogrammen, vitale functies en pharmacokinetische analyses uitgevoerd worden tjidens de studie. veiligheids onderzoeken omvatten: overlopen van bijwerkingen, labo resultaten, metingen van vitale parameters, bevindingen fysiek onderzoek, beoordeling van de hartfunctie, ICE (immune effector cell-associated encephalopatie), beoordeling van handschrift (enkel voor arm B) en ECOG (eastern cooperative oncology group). veiiligheidsdata zal periodiek nagekeken worden door een onafhankelijk data monitoring comité (IDMC). de totale duur van de studie bedraagt ongeveer 12.5 jaar.

Onderzoekspopulatie

deelnemers met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom voor wie hematopoëtische stamceltransplantatie niet als initiële behandeling gepland is. verdere details zijn terug te vinden in de in- en Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. .

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

- Gedocumenteerde diagnose van multipel myeloom volgens IMWG
- Meetbare ziekte bij screening zoals gedefinieerd door een of meer van de volgende kenmerken:
* M-proteïne in serum ≥ 1,0 g/dl of M-proteïne in urine ≥ 200 mg/24 uur of
* Lichte-keten-MM waar meetbare ziekte enkel aan te tonen is door serum lichte ketens (FLC): serum immunoglobine (Ig) vrije lichte ketens ≥ 10 mg/dL en abnormale serumimmunoglobuline kappa/lambda-FLC-ratio
- ECOG 0 of 1
- niet in aanmerking komen voor chemotherapie gevolgd door autologe stamceltransplantatie (ASCT) om wille van:
* ouderdom
* comorbiditeiten die negative impact zouden kunnen hebben op het tolereren van de chemotherapie en de ASCT
* weigeren van chemotherapie gevolgd door ASCT als initiële behandeling
- Vrouwen die vruchtbaar zijn moeten 2 negatieve serum zwangerschapstesten hebben voor start behandeling met bortzeomib, lenalidomide en dexamethasone (VRd). De eerste test moet 10 -14 dagen voor start van de behandeling uitgevoerd worden.
- labo waarden moeten aan de screeningscriteria voldoen:
* hemoglobine >8.0 g/dL (≥5 mmol/L), recombinant humaan erythropoiëtine gebruik is toegestaan
* bloedplaatjes ≥75 *10^9/L;
* absolute lymphocyten ≥0.3 *10^9/L;
* absolute neutrofielen (ANC) ≥1.0 ×10^9/L (voorgaand gebruik van groeifactoren is toegestaan maar niet binnen 7 dagen voor de bloedafname)
* aspartaat aminotransferase (AST) en alanine aminotransferase (ALT) ≤ 3.0 * bovengrens (ULN);
* geëstimeerde glomerulaire filtratie ≥40 mL/per minuut of 1.73 mL/min/1.73 m^2 op basis van dieet in nier ziekte formule (MDRD-4) berekening of 24-uur urine collectie;
* totale bilirubine ≤2.0 * ULN; met uitzondering van deelnemers met aangeboren hyperbilirubinemia, zoals Gilbert syndroom (in dat geval directe bilirubine ≤2.0 * ULN vereist)

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

- kwetsbaarheidsindex van ≥2 volgens myeloma geriatrische assessment score
- perifere neuropathie of neuropathologische pijn graad 2 of hoger volgens NCI-CTCAE versie 5
- gekende actieve, of voorgescheidenis van verwikkelingen met betrekking tot centrale zenuwstelsel of klinische symptomen van meningeale betrokkenheid van MM
- beroerte of toevallen binnen 6 maanden voor ondertekening van het informed consent form (formulier Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. )
- seropositief voor HIV
- gevaccineerd met levend virus vaccin binnen de 4 weken voorafgaand aan eerste dosis VRd
- deelnemer mag geen toegevoegde zuurstof nodig hebben
- hepatitis B infectie
- hepatitis C infectie (anti-hepatitisch C Virus antilichamen of detecteerbaar HCV-RNA of gekende voorgeschiedenis van hepatitis C)
- eerdere behandeling met een CAR-T (ongeacht target van de CAR-T)
- eerdere behandeling met therapie tegen BCMA

Voorlopige resultaten van cilta-cel laten goede werkzaamheidsresultaten zien in onderzoek MMY2001 en het LEGEND 2-onderzoek. In dit fase 3-onderzoek wordt de effectiviteit van standaardtherapieën (VRd en Rd) vergeleken met behandeling met JNJ-68284528. De hypothese is dat onderzoekspersonen die behandeling krijgen met cilta-cel langer progressievrij zullen zijn ten opzichte van de onderzoekspersonen die de standaardtherapieën krijgen. een diepe respons zal geven, die gemeten zal worden door het percentage MRD negativiteit te bepalen. De potentiële risico’s van cilta-cel worden geïdentificeerd aan de hand van het volgende: 1) resultaten van niet-klinische onderzoeken; 2) werkingsmechanisme en 3) eerdere klinische ervaring met cilta-cel en LCAR-B38M-CAR-T-cellen. Klinische ervaring met cilta-cel en LCAR-B38M-CAR-T-cellen is beperkt. De behandeling van extra proefpersonen en langdurige follow-up kan daarom aanvullende extra risico’s te zien geven. Door het stimuleren van een inflammatoire cascade is er potentieel voor toxiciteit in andere weefsels of organen door de activering van niet-specifieke immuuncellen. Daarom moet bijzondere aandacht worden besteed aan zowel immunologische als immunogeniciteitsgerelateerde toxiciteiten. Het patiënteninformatieblad van het formulier voor Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. gaat uitvoerig in op de mogelijke risico’s voor de patiënt. Dit omvat bijwerkingen, zoals cytokinereleasesyndroom, tumorlysesyndroom, ongewenste neurologische ongewenste voorvallen, effect op bloedcellen enz. Omwille van de risico's op bijwerkingen zoals CRS zal de patiënt na infusie met cilta-cel tot 14 dagen opgenomen worden in het ziekenhuis om de patiënt te observeren voor deze bijwerkingen. De patiënt kan op dag 10 het ziekenhuis evt. verlaten (als er geen bijwerkingen zijn). Tot dag 21 zal de patient gevraagd worden dichtbij het ziekenhuis te verblijven (max 1 uur van het ziekenhuis) zodat hij/zijn ingeval van bijwerkingen (zoals koorts) dadelijk naar het ziekenhuis kan komen.

Arm A: VRd+Rd (Standaard Therapie) behandeling met bortezomib, lenalidomide, en dexamethasone (VRd) gedurende 6 cycli alvorens randomizatie. Na randomizatie, zullen deelnemers in Arm A nog 2 cylci VRd krijgen. Voor de VRd behandeling, zullen deelnemers een dosis bortezomib van 1.3 milligram/m2 (mg/m^2) subcutaan (SC) toegediend krijgen op dagen 1, 4, 8 en 11 van elke cyclus (Cycli 1 tot 8), orale lenalidomide 25 mg op Dag 1 tot 14 van elke cyclus (Cycli 1 tot 8) en orale dexamethasone 25 mg op Dagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, en 12 van elke cyclus (Cycli 1 tot 8). elke cylcus bestaat uit 21 days. NA 8 cycli VRd, zal de behandeling verdergezet worden met lenalidomide en dexamethasone (Rd) onderhoudsbehandeling. voor deze Rd behandeling, zullen deelnemers orale lenalidomide 25 mg op dagen 1 tot 21 van elke cyclus en orale dexamethasone 40 mg op Dagen 1, 8, 15, en 22 van elke cyclus. elke cyclus bestaat uit 28 dagen. Deelnemeres worden behandeld met Rd tot progressieve ziekte of toxiciteiten. Arm B: VRd+Ciltacabtagene Autoleucel (Cilta-cel) behandeling met bortezomib, lenalidomide, en dexamethasone (VRd) gedurende 6 cycli alvorens randomizatie. Na randomizatie, zullen deelnemers in Arm B een aferese ondergaan en 2 cycli VRd als bridging therapie toegediend krijgen. In de VRd behandeling, zullen deelnemers behandeld worden met bortezomib 1.3 mg/m^2 Subcutaan op Dagen 1, 4, 8 en 11 van elke cyclus voor cycli 1 tot 8; orale lenalidomide 25 mg op dagen 1 tot 14 van elke cyclus voor Cycli 1 tot 8 en orale dexamethasone 20 mg op dagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 en 12 van elke cyclus voor cycli 1 tot 8. Elke cyclus omvat 21 dagen. Na 8 cycli VRd, ondergaan patiënten een conditioneringsbehandeling (cyclophosphamide 300 mg/m^2 intraveneus [IV] e fludarabine 30 mg/m^2 IV dagelijks, gedurende 3 dagen) en Cilta-cel infusie 0.75*10^6 chimeric antigen receptor (CAR)-positive viable T cells/kilogram (kg).