CARTITUDE-6

De primaire doelstelling is het vergelijken van de werkzaamheid van DVRd gevolgd door behandeling met cilta-cel en lenalidomide versus DVRd gevolgd door ASCT, DVRd-consolidatie en behandeling met lenalidomide, in termen van progressievrije overleving (PFS) en aanhoudende minimale residuele ziekte (MRD)-negatieve complete respons (CR).

Dit is een gerandomiseerd, open-label, wereldwijd fase 3-onderzoek in meerdere centra bij volwassen deelnemers met NDMM volgens de diagnostische criteria van de International Myeloma Working Group (IMWG), voor wie behandeling met hoge doses en ASCT deel uitmaken van het beoogde behandelingsplan. Bij de Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. worden deelnemers die in aanmerking komen voor deelname gestratificeerd naar leeftijd (< 60 of ≥ 60 jaar), Internationaal Staging System (ISS) (I, II of III; op basis van β-2 microglobuline en albumine) en cytogenetisch risico (gedefinieerd door de aanwezigheid van deletie 17p [del(17p)] translocatie t[4;14], t[14;16], of amplificatie 1q [amp(1q)]). Deelnemers gerandomiseerd naar groep A krijgen DVRd-inductie, gevolgd door ASCT, DVRd-consolidatie en onderhoudsbehandeling met lenalidomide. Deelnemers die de onderzoeksbehandeling stopzetten om andere redenen dan gedocumenteerde ziekteprogressie (PD), overlijden of intrekking van de toestemming, zullen beginnen aan de opvolgingsfase na de behandeling, waarin ze verder worden gecontroleerd op werkzaamheid, veiligheid en gezondheidsgerelateerde Kwaliteit van leven Meer informatie over de term "Kwaliteit van leven" Kwaliteit van leven (Quality of Life, QoL) is een maat in de gezondheidseconomie. Het verwoordt het effect van factoren als symptomen, pijn, psychische gezondheid en welzijn op het leven van mensen. Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (Health-related quality of life, HRQoL) is een maat om uit te rekenen wat de behandeling waarschijnlijk voor gevolgen zal hebben voor het leven van patiënten. (HRQoL) tot bevestigde PD, overlijden, intrekking van de toestemming, verloren voor opvolging of einde van onderzoek, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Na bevestigde PD worden deelnemers gevolgd voor gerelateerde bijwerkingen/ernstige bijwerkingen, daaropvolgende myeloombehandelingen, respons op daaropvolgende myeloombehandelingen waaronder de datum van daaropvolgende progressie (PFS2), tweede primaire maligniteiten (second primary malignancies, SPM’s) en overlevingsstatus tot overlijden of einde van onderzoek. Deelnemers gerandomiseerd naar groep B krijgen DVRd-inductie, gevolgd door cilta-cel-infusie en lenalidomide na CAR-T-therapie. Deelnemers zullen intensieve controle ondergaan op werkzaamheid, veiligheid, farmacokinetiek (FK), biomarkers en HRQoL tijdens de eerste 112 dagen na cilta-cel-infusie in de opvolgingsfase na het infuus. Daarna worden de deelnemers verder gecontroleerd tot bevestigde PD, overlijden, intrekking van de toestemming, verloren voor opvolging of het einde van onderzoek, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet in de opvolgingsfase na de behandeling. Na bevestigde PD worden deelnemers opgevolgd voor gerelateerde myeloombehandelingen, respons op daaropvolgende myeloombehandelingen waaronder de datum van daaropvolgende progressie (PFS2) en overlevingsstatus tot overlijden of einde van onderzoek. Daarnaast zullen alle deelnemers die cilta-cel kregen verder worden gecontroleerd op langetermijnveiligheid (inclusief alle ernstige bijwerkingen, niet-ernstige gerelateerde bijwerkingen, vertraagde bijwerkingen [inclusief SPM’s] en beoordelingen voor replicatiecompetent lentivirus [RCL]) tot 15 jaar na cilta-cel-infusie in het huidige onderzoek (tot einde van onderzoek) of in een afzonderlijk opvolgingsonderzoek op de lange termijn (68284528MMY4002). Voorvallen van reactivering van het hepatitis B-virus (HBV) zullen worden gemeld tijdens het eerste jaar na de cilta-cel-infusie. Voor dit onderzoek zal een onafhankelijke commissie voor gegevenscontrole (IDMC) worden aangesteld. Veiligheids- en werkzaamheidsgegevens worden periodiek beoordeeld door de IDMC. Het einde van onderzoek is wanneer ongeveer 350 voorvallen van totale overleving (OS) zijn verzameld, of ongeveer 15 jaar nadat de laatste deelnemer is gerandomiseerd, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.

Onderzoekspopulatie

Er worden ongeveer 750 deelnemers in een 1:1-verhouding gerandomiseerd naar de 2 behandelingsgroepen.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

-18 jaar of ouder
-Deelnemers met gedocumenteerde NDMM volgens IMWG diagnostische criteria, voor wie hoge dosis therapie en ASCT onderdeel zijn van het beoogde initiële behandelplan.
- Meetbare ziekte, zoals beoordeeld door het centraal laboratorium, bij screening zoals gedefinieerd door een van de volgende:
1) Serum monoklonaal paraproteïne (M-proteïne) gehalte ≥1,0 g/dL of urine M-proteïne gehalte ≥200 mg/24 uur; of
2) Lichte keten MM zonder meetbare ziekte in serum of urine: serum Ig vrije lichte keten (FLC) ≥10 mg/dL en abnormale serum Ig kappa lambda FLC ratio.

-ECOG-prestatiestatus van graad 0 of 1
-Klinische laboratoriumwaarden binnen het vooraf gespecificeerde bereik zoals vermeld in 5.1.1, pagina 55 van het protocol.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

- Voorafgaande behandeling met CAR-T therapie gericht op elk doel.
-Elke eerdere BCMA doeltherapie.
- Elke eerdere therapie voor MM of smeulend myeloom anders dan een korte kuur met corticosteroïden
-Ontvangen een sterke cytochroom P450 (CYP)3A4-inductor binnen 5 halfwaardetijden voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen.
-Ontvangen of plannen om een levend, verzwakt vaccin te ontvangen (behalve voor COVID-19-vaccins) binnen 4 weken voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. .
- Bekende actieve of voorgeschiedenis van betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) of klinische tekenen van meningeale betrokkenheid van MM
- Beroerte of inbeslagneming binnen 6 maanden na ondertekening Informed Consent Form (ICF)

In beide behandelingsgroepen wordt de ziektestatus beoordeeld op respons en PD, volgens de responscriteria voor MM van IMWG 2016. Werkzaamheidsbeoordelingen omvatten metingen van myeloomeiwit, beeldvorming van lytische laesies, beoordeling van extramedullaire en botgebaseerde plasmacytomen, beenmergonderzoeken en MRD-beoordelingen. MRD wordt gecontroleerd met behulp van next-generation sequencing (NGS) op DNA uit beenmergpunctie en positronemissietomografie/computertomografie (PET/CT), indien lokaal beschikbaar. Gegevens met betrekking tot de HRQoL van de deelnemers worden vastgelegd met behulp van door de patiënt gemelde resultaten (PRO) in beide behandelingsgroepen. Er worden ook gegevens over het gebruik van medische middelen bij medische contacten verzameld voor beide behandelingsgroepen. Veiligheidsbeoordelingen omvatten een beoordeling van bijwerkingen, bevindingen uit lichamelijk onderzoek (inclusief neurologisch onderzoek), metingen van vitale functies, resultaten van klinische laboratoriumtests voor veiligheid, beoordeling van de hartfunctie en beoordeling van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiestatus. Deelnemers in groep B die cilta-cel kregen, ondergaan ook beoordelingen van immuuneffectorcel-geassocieerde encefalopathie (ICE) en handschrift. In groep B worden monsters afgenomen, inclusief maar niet beperkt tot bloed en beenmerg, voor beoordeling van de FK van cilta-cel, biomarkers, immunogeniciteitsparameters en correlatieve onderzoeken. Er worden bij deelnemers in groep A ook bloed- en beenmergmonsters afgenomen voor verkennende biomarkerbeoordelingen en correlatieve onderzoeken, ter vergelijking en om het begrip van de MM-ziekte en de respons op de behandeling te verbeteren.

Groep A (DVRd-inductie + ASCT + DVRd-consolidatie + onderhoudsbehandeling met lenalidomide) Deelnemers gerandomiseerd naar groep A ontvangen DVRd-inductie in vier cycli van 28 dagen (cyclus 1-4), gevolgd door het oogsten van stamcellen, hoge dosis melfalan, ASCT en DVRd-consolidatie in twee cycli van 28 dagen (cyclus 5-6). Oogsten van stamcellen voor ASCT wordt uitgevoerd na cyclus 4, na mobilisatie met granulocyt ‘colony stimulating’ factor (G-CSF), plerixafor, cyclofosfamide of enige combinatie van de 3 volgens de standaard van de instelling. Na DVRd-consolidatie krijgen deelnemers onderhoudsbehandeling met lenalidomide (in cycli van 28 dagen) tot PD of onaanvaardbare toxiciteit, of gedurende maximaal 2 jaar, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet (cyclus 7-30). Groep B (DVRd-inductie + cilta-cel + lenalidomide na CAR-T-therapie) Deelnemers die gerandomiseerd zijn naar groep B ondergaan aferese om mononucleaire cellen te verkrijgen voorafgaand aan de start van DVRd-inductietherapie. Cilta-cel wordt gegenereerd uit de T-cellen van de deelnemers, geselecteerd uit het afereseproduct. Na aferese ondergaan de deelnemers DVRd-inductie in zes cycli van 28 dagen (cyclus 1‐6). Let op: voor deelnemers met zeer agressief multipel myeloom (MM) waarvoor onmiddellijke behandeling nodig is, moet de onderzoeker de timing van de aferese met de medische monitor bespreken. Na het voltooien van 6 cycli DVRd-inductie en cilta-cel-productie en productvrijgave, krijgen deelnemers dagelijks gedurende 3 dagen een conditionerende behandeling met cyclofosfamide en fludarabine. De conditionerende behandeling zal leiden tot lymfodepletie en helpen de uitbreiding van CAR-T-cellen bij de deelnemers te bevorderen. Cilta-cel wordt 5 tot 7 dagen na de start van de conditionerende behandeling toegediend. Na cilta-cel-infusie krijgen deelnemers lenalidomide na CAR-T-therapie (in cycli van 28 dagen) tot PD of onaanvaardbare toxiciteit, of gedurende maximaal 2 jaar, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet (cyclus 7-30). Voor deelnemers in groep B die op een later tijdstip ASCT nodig hebben (als onderdeel van daaropvolgende behandeling nadat PD is bevestigd), is het oogsten van stamcellen na mobilisatie met G-CSF, plerixafor, cyclofosfamide of enige combinatie van de 3 volgens de standaard van de instelling, toegestaan na cyclus 4 tijdens de onderzoeksbehandeling. Verzameling en opslag van stamcellen wordt beschouwd als een toegestane procedure buiten het protocol. Deelnemers in beide behandelingsgroepen die baat hebben bij de behandeling, hebben de mogelijkheid om door te gaan met onderhoud met lenalidomide (groep A) of na CAR-T-therapie (groep B) tot PD, naar het oordeel van de onderzoeker na beoordeling van de risico’s en baten en beoordeling door de medische monitor. De reden voor voortzetting van lenalidomide na 2 jaar moet worden gedocumenteerd op het elektronisch casereportformulier (eCRF) en de sponsor moet op de hoogte worden gebracht.