CASSIOPEIA (CTL019G2201J)

Primair doel: Beoordeling (door de onderzoeker) van de werkzaamheid van tisagenlecleucel behandeling, gemeten aan de ziektevrije overleving na 5 jaar. Secundaire doelen: - Percentage proefpersonen dat na 1 jaar ziektevrij is zonder allogene stamceltransplantatie. - Beoordeling van algehele overleving. - Percentage proefpersonen dat 3 maanden na het tisagenlecleucel infuus een MRD negatieve Compleet Respons heeft bereikt (met of zonder volledig herstel van het aantal bloedcellen) - Percentage proefpersonen dat in de periode na het tisagenlecleucel infuus een Compleet Response heeft bereikt (met of zonder volledig herstel van het aantal bloedcellen) met blijvende B-cel aplasie. - Percentage succesvolle productie van tisagenlecleucel bij proefpersonen ≥1 en < 3 jaar. - Invloed van tisagenlecleucel op de kwaliteit van leven. - Invloed van tisagenlecleucel op neurocognitie. - Beoordeling van de veiligheid van tisagenlecleucel. - Immunogeniciteit en de invloed daarvan op werkzaamheid, veiligheid en cellulaire kinetiek. - Cellulair kinetisch profiel (waarden, persistentie) - Relatie tussen B-cel en transgene persistentie. - Relatie tussen de dosering, blootstelling en respons.

Open-label, multicenter, fase II studie met één arm naar de werkzaamheid en veiligheid van tisagenlecleucel. Achtereenvolgens doorloopt de proefpersoon de volgende studiefasen: (pre)screeningsfase, pre-behandelingsfase, behandel- en vervolgfase en vervolgfase voor terugkeer en overleving. Voor de geplande datum van het tisagenlecleucel infuus ondergaat de patiënt een leukaferese en worden de T-cellen genetisch aangepast. Voor teruggave van de aangepaste T-cellen is er een chemotherapie voor lymfodepletie (fludarabine en cyclofosfamide of cytarabine en etoposide), (tisagenlecleucel infuus). Op de 29e dag na het tisagenlecleucel infuus wordt de werkzaamheid beoordeeld en daarna elke 3 maanden gedurende het 1e jaar, elke 6 maanden gedurende het 2e jaar en daarna jaarlijks tot het einde van de studie. De studie is klaar als ongeveer 80% of de behandelde proefpersonen gedurende ≥5 jaar vervolgd is of ziektevrije overleving events (wat het eerste voorkomt). De geschatte duur van de studie na inclusie van de eerste patiënt is 8 jaar.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Nieuw gediagnosticeerde hoog risico patiënten (≥1 jaar tot 25 jaar) met B-cel Acute Lymfatische Leukemie, die de eerstelijnsbehandeling hebben gehad en aan het einde van de consolidatiebehandeling MRD positief zijn (≥ 0.01%).

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. CD19-expressie (gemeten in perifeer bloed of beenmerg door flowcytometrie) B-cel Acute
Lymfatische leukemie
2. De novo NCI High Risk B-ALL die eerstelijnsbehandeling kregen en een MRD ≥ 0,01% bij EOC
(HR gedefinieerd door de NCI-criteria op het moment van de primaire diagnose van leukemie bij leeftijd ≥ 10 of WBC ≥ 50 x 10^9 cellen / L). EOC beenmerg MRD zal voorafgaand aan screening worden verzameld en zal worden beoordeeld door multi-parameter flowcytometrie met behulp van centrale laboratoriumanalyse.
3. Leeftijd van 1 tot 25 jaar op het moment van screening
4. Lansky (leeftijd <16 jaar) of Karnofsky (leeftijd ? 16 jaar) Performance status ? 60% bij
screening
5. Adequate orgaanfunctie tijdens de screeningsperiode
6. De volgende inductie- en consolidatiechemotherapieën zijn toegestaan:
1e lijns patiënten: ≤ 3 keer standaard chemotherapie voor eerstelijns B-ALL, gedefinieerd als
4-geneesmiddeleninductie, versterkte Berlijn-Frankfurt-Münster (BFM) consolidatie, en
tussentijds onderhoud met hooggedoseerde methotrexaat. Protocollen die zijn toegestaan, omvatten het volgende: COG AALL0232 ([NCT00075725]), AALL1131 ([NCT02883049])
standaard arm, COG AALL1732, Europese ALLTogether 1e lijns trial, Dana Farber
Cancer Institute (DFCI) 2016 (Hoog risico), Nederlandse Childhood Oncology Group
(DCOG) ALL-11, Europese organisatie voor onderzoek en behandeling van kanker-kinderen leukemie-groep (EORTC-CLG) 58081 (variant 1), UKALL2011 of andere
vergelijkbare protocollen indien goedgekeurd door Novartis (Zie aanhangsel 4 voor goedgekeurde
regimes).
Aanvullende (versterkte) chemotherapie zoals clofarabine en ifosfamide toegevoegd
voor inductie / consolidatietherapie voorafgaand aan enrollment in studie en leukaferese is niet
toegestaan
8. Moet voldoen aan de institutionele criteria om leukaferese te ondergaan
9. Nadat alle andere eligibility criteria zijn bevestigd, moet het een niet-gemobiliseerd leukafereseproduct zijn cellen ontvangen en geaccepteerd door de productielocatie.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. M3-beenmerg (≥ 25% blasten volgens morfologische criteria) bij voltooiing van de eerstelijns inductietherapie
2. M2 (≥ 5% blasten door morfologische criteria) of M3-beenmerg of persistente extramedulaire ziekte bij de voltooiing van eerstelijns-consolidatietherapie. Pati?nten met eerder CNS ziekte komen in aanmerking als er geen actieve leukemie op het centraal zenuwstelsel is op het moment van
enrollment.
3. Philadelphia-chromosoom-positief (Ph +) ALL
4. Hypodiploïde: minder dan 44 chromosomen en / of DNA-index <0,81, of ander duidelijk bewijs
van een hypodiplo?de kloon
5. Voorafgaande tyrosinekinaseremmertherapie
6. Personen met bijkomende genetische syndromen geassocieerd met beenmergfalen:
zoals personen met Fanconi-anemie, Kostmann-syndroom, Shwachman-syndroom of enige andere
ander bekend beenmergfalen syndroom. Personen met het syndroom van Down zijn niet uitgesloten voor dit onderzoek.
7. Personen met Burkitt's lymfoom / leukemie (d.w.z. pati?nten met volwassen B-ALL, leukemie
met B-cel [sIg-positieve en kappa of lambda-beperkte positiviteit] ALL, met FAB L3
morfologie en / of een MYC-translocatie)
8. Eerdere maligniteit, behalve in situ carcinoma van de huid of cervix behandeld met curatieve middelen en zonder aanwijzingen van nog actieve ziekte
9. Heeft een behandeling gehad met een eerdere anti-CD19-therapie
10. Behandeling met een eerdere gentherapie of gemanipuleerde T-celtherapie
11. Ongecontroleerde acute levensbedreigende bacteri?le, virale of schimmelinfectie (bijv. positieve bloedkweek ≤ 72 uur voorafgaand aan tisagenlecleucel-infusie)
12. Aanwezigheid van actieve of eerdere hepatitis B of C zoals aangetoond door serologie (voor gedetailleerde criteria zie bijlage 3). Serologie moet worden herhaald als de tijd tussen de testen bij screening en tisagenlecleucel-infusie de 8 weken overschrijdt.
13. Humaan immunodefici?ntievirus (HIV) positiviteit aangetoond door serologie. Serologie moet
worden herhaald als de tijd tussen de testen bij screening en tisagenlecleucel-infusie de 8 weken overschrijdt.
14. De pati?nt had een onderzoeksmiddel gekregen binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening
OPMERKING: Onderzoeksmiddelen mogen tijdens het onderzoek nooit worden gebruikt totdat de ziekte terugkomt na infusie van tisagenlecleucel.
15. Als proefpersonen één van de volgende geneesmiddelen gebruiken, moet de infusie (ook bij een tweede infusie) worden uitgesteld totdat de medicijnen zijn gestopt volgens de volgende richtlijnen:
A. Medicijnen die moeten worden gestopt >72 uur voor infusie met tisagenlecleucel:
- Therapeutische systemische doses van stero?den. Echter, de volgende fysiologische doseringen van steroïden zijn toegestaan: <12 mg/m2/dag hydrocortison of gelijkwaardig
B. Medicijnen die minstens 1 week voorafgaand aan tisagenlecleucel-infusie moeten worden gestopt: 6-thioguanine, asparginase (niet-gepegyleerd), vincristine, 6-mercaptopurine en
intrathecaal methotrexaat
c. Medicijnen die minstens 2 weken voorafgaand aan tisagenlecleucel-infusie gestopt moeten worden:
- Anthracyclines en cytarabine
- Intraveneus methotrexaat
- Radiotherapie: niet-CNS-plaats van bestraling
d. Medicijnen die ten minste 4 weken voorafgaand aan tisagenlecleucel-infusie gestopt moeten worden: Gepegyleerd asparaginase
e. Medicijnen/therapieën die minstens 8 weken voorafgaand aan tisagenlecleucel-infusie gestopt moeten worden: Radiotherapie: craniale bestraling (voor CNS 3 patiënten)
16. Zwangere of borstvoedende vrouwen.

Risico: Bijwerkingen van de onderzoeksmedicatie. Belasting: Prescreening: Beoordeling van MRD in beenmerg. Screening 4 weken, inclusief leukaferese Chemotherapie voor lymfodepletie: fludarabine i.v. gedurende 4 dagen en cyclofosfamide i.v. gedurende 2 dagen. Behandeling: 1-2 tisagenlecleucel infusen (premedicatie: acetaminofen of paracetamol plus antihistaminicum). Studieprocedures (gebaseerd op studieduur van 8 jaar): Lichamelijk onderzoek: 20. Bloedonderzoek: 23 (6-20 ml). Wattenstokje wangslijmvlies: 1. Beenmergonderzoek: 7. Lumbaalpunctie:1. Zwangerschapstest (indien relevant): 9. Pulsoximetrie: 2. ECG: 1. Echocardiografie/MUGA: 1. Tanner stagering (tot 18 jaar, tot Tanner stage 5): 10. Cognitieve functietest: 7. Vragenlijsten (2, Kwaliteit van leven Meer informatie over de term "Kwaliteit van leven" Kwaliteit van leven (Quality of Life, QoL) is een maat in de gezondheidseconomie. Het verwoordt het effect van factoren als symptomen, pijn, psychische gezondheid en welzijn op het leven van mensen. Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (Health-related quality of life, HRQoL) is een maat om uit te rekenen wat de behandeling waarschijnlijk voor gevolgen zal hebben voor het leven van patiënten. , 8 jaar en ouder): 7.

Behandeling met 1 of 2 tisagenlecleucel infusen.