CCS1477-01
Algemeen
Een open-label fase I / IIa-studie om de veiligheid en werkzaamheid van CCS1477 als monotherapie en in combinatie te evalueren bij patiënten met gevorderde solide / gemetastaseerde tumoren.
- Leeftijd
- Enkel volwassenen
- Fase onderzoek
- Fase 1/2
- Bij diagnose
-
- Solide tumoren
- Zenuwstelsel
- Prostaatkanker
Primaire doelstelling Het onderzoeken van de veiligheid en verdraagbaarheid van CCS1477 als monotherapie en in combinatie met abirateron of enzalutamide.
Dit is een open-label, multicenter fase I/IIa-onderzoek naar CCS1477, toegediend als monotherapie of in combinatie met abirateron of enzalutamide bij patiënten met mCRPC, en als monotherapie bij patiënten met gevorderde solide tumoren met moleculaire markers die mogelijk wijzen op een potentiële respons op remming van p300/CBP. Dit onderzoek bestaat uit meerdere onderdelen. Dosisescalatie monotherapie • Deel A - dosisescalatie CCS1477 monotherapie bij patiënten met mCRPC om de maximaal getolereerde dosis (MTD) of de aanbevolen dosis en het aanbevolen schema voor CCS1477 monotherapie (RP2D-M) te bepalen In eerste instantie zal de dosisescalatie bestaan uit een cohort van één patiënt (totdat een gerelateerde toxiciteit ≥ CTCAE graad 2 wordt waargenomen) om het aantal patiënten dat aan mogelijk subtherapeutische doses wordt blootgesteld tot een minimum te beperken. Vervolgens wordt er overgeschakeld naar een aangepaste 'rolling 6' opzet, waarbij 3 tot 6 patiënten in elk cohort worden ingesloten. • Deel B1 en B2 - uitbreidingscohorten CCS1477 monotherapie bij patiënten met mCRPC; er kunnen eventueel twee verschillende doses en/of schema's onderzocht worden. • Deel C bestaat uit twee delen, die achtereenvolgens worden uitgevoerd: o Deel C1 - CCS1477 in combinatie met abirateron bij patiënten met mCRPC (bepaling van de combinatiedosis), bedoeld om de aanbevolen fase II-dosis en het aanbevolen fase II-schema voor CCS1477 in combinatie met abirateron vast te stellen (RP2D-Cabi) o Deel C2 - uitbreidingscohort voor de combinatietherapie • Deel D bestaat uit twee delen, die achtereenvolgens worden uitgevoerd: o Deel D1 - CCS1477 in combinatie met enzalutamide bij patiënten met mCRPC (bepaling van de combinatiedosis), bedoeld om de aanbevolen fase II-dosis en het aanbevolen fase II-schema voor CCS1477 in combinatie met enzalutamide vast te stellen (RP2D-Cenz), die wellicht gelijk is aan RP2D-Cabi o Deel D2 - uitbreidingscohort voor de combinatietherapie Deel E bestaat uit 2 delen: o Deel E1 – CCS1477 monotherapie bij patiënten met gevorderde solide tumoren met moleculaire markers die mogelijk wijzen op een potentiële respons op remming van p300/CBP. Patiënten kunnen in deel E1 worden opgenomen tijdens de dosisescalatiefase van het onderzoek en ontvangen CCS1477 in een dosis en volgens een schema die eerder verdraagbaar zijn verklaard tijdens de lopende dosisescalatiefase van deel A. o Deel E2 – verkennende uitbreiding CCS1477 monotherapie bij patiënten met gevorderde solide tumoren met moleculaire markers die mogelijk wijzen op een potentiële respons op remming van p300/CBP. Patiënten worden in deel E2 opgenomen na voltooiing van deel A, met gebruikmaking van gegevens uit deel A en deel E1 om de beste dosis voor deel E2 vast te stellen. Het moment waarop uitbreidingsdeel B, C, D en E2 worden gestart in dit onderzoek is afhankelijk van de dosis en het schema van CCS1477 als monotherapie (MTD of RP2D) die in deel A worden bepaald. Voor deel B, C, D en E2 van het onderzoek kan het werven van patiënten tegelijkertijd plaatsvinden (de juiste toewijzing van patiënten aan de cohorten zal afhangen van de relevante geschiktheidscriteria en beschikbare tijdsblokken). Er vindt geen Randomisatie Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. plaats in dit onderzoek
Onderzoekspopulatie
In deze studie zullen patienten deelnemen vanaf 18 jaar. Het gaat om patienten met mCRPC of patiënten met gevorderde solide tumoren met moleculaire markers die mogelijk wijzen op een potentiële respons op remming van p300/CBP. Afhankelijk van welk deel van de studie. (zie studie opzet)
Inclusiecriteria: Je mag meedoen als
1.Schriftelijk geïnformeerde toestemming geven (ondertekend en gedateerd) voorafgaand aan alle verplichte onderzoeks specifieke procedures, afname van lichaamsmateriaal en analyses
2.In staat zijn om de voorschriften van het protocol te begrijpen en bereid en in staat zijnom de procedures van het onderzoeksprotocol na te leven
3.18 jaar of ouder zijn
4.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiestatus 0-1 zonder verslechteringgedurende de 2 voorafgaande weken en een levensverwachting van minimaal 12 weken
5.Patiënten moeten voldoende orgaanfunctie hebben, gedefinieerd als:
ASAT/ALAT ≤ 3 x de bovenlimiet van normaal (ULN) of ASAT/ALAT ≤ 5 x ULN [met onderliggende leverMetastase
Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel).
]
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (tenzij de bilirubinestijging te wijten is aan het syndroom van Gilbert of van niet-hepatische oorsprong is; patiënten met een stijging die op de grens ligt als gevolg van onderliggende betrokkenheid van de lever kunnen eventueel in aanmerking komen, na overleg met de medisch toezichthouder).
• Berekende creatinineklaring volgens de formule van Cockcroft-Gault ≥ 30 ml/min2
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
• Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l
• Hemoglobine ≥ 9 g/dl
6. Voor de duur van het onderzoek en tot 1 week na de laatste toediening van de onderzoeksmedicatie moeten seksueel actieve mannelijke patiënten bereid zijn met alle seksuele partners barrière-anticonceptiemethoden te gebruiken, d.w.z. condooms (met zaaddodend middel). Als de seksuele partner een vrouw is die kinderen kan krijgen en geen effectieve anticonceptie gebruikt, moeten mannen een condoom (met zaaddodend middel) en een andere vorm van anticonceptie gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis onderzoeksmedicatie.
7. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen moeten instemmen met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden (indien seksueel actief), mogen geen borstvoeding geven en moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben vóór aanvang van de toediening
8. Patiënten moeten een beoordeelbare ziekte hebben (door middel van CT-, MRI- of botscan of röntgenfoto), maar hoeven geen meetbare ziekte te hebben (op basis van RECIST v1.1)
Aanvullende Inclusiecriteria
Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's.
voor mCRPC-patiënten (deel A, B, C en D)
9. Patiënten moeten eerder behandeld zijn met:
• abirateron en/of enzalutamide (of een gelijkwaardig anti-androgeen), en
• een taxaan (tenzij patiënt er niet voor in aanmerking kwam of behandeling weigerde)
10. Progressieve ziekte gedocumenteerd door een of meer van de volgende:
• Biochemische progressie gedefinieerd als ten minste 2 stapsgewijze verhogingen in een reeks van 3 PSA-waarden die zijn verzameld terwijl de patiënt een testosteronconcentratie op castratieniveau heeft. De 3 geselecteerde PSA-waarden hoeven niet opeen volgend te zijn en hoeven niet de meest recente PSA te omvatten CCS1477-01 Samenvatting van het protocol Pagina 12 van 23
Protocolversie - Definitieve versie 5.0 Datum 27 juli 2020
die bij of vóór insluiting in het onderzoek is afgenomen, maar moeten wel aan de volgende criteria voldoen:
a. PSA-progressie gedefinieerd als ten minste drie stijgende PSA-concentraties met een interval van ≥ 1 week tussen de bepalingen
b. Elk van de 3 PSA-waarden moet worden verzameld terwijl de patiënt een medische castratiebehandeling ondergaat of chirurgische gecastreerd is
c. In het ideale geval worden alle 3 waarden bepaald na het staken van de anti-androgeenbehandeling (indien van toepassing), maar ze kunnen ook tijdens de afbouwperiode worden uitgevoerd
• Progressie zoals gedefinieerd door de RECIST v1.1 richtlijn voor de beoordeling van wekedelentumoren of de gemodificeerde RECIST v1.1 criteria zoals gedefinieerd door PCWG-3 voor progressie van lymfeklieren
• Progressie gedefinieerd als twee of meer nieuwe metastatische botlaesies, bevestigd op een botscan na een eerdere beoordeling
11. PSA moet bij de screening ≥ 2 μg/l (2 ng/ml) zijn
12. Serumtestosteronconcentratie < 50 ng/dl, gehandhaafd door medische of chirurgische castratie
13. Serumalbumine > 2,5 g/dl
Aanvullende Inclusiecriteria
Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's.
voor patiënten in de behandelgroep met de combinatie CCS1477 plus abirateron (deel C)
14. Patiënten moeten eerder progressie hebben doorgemaakt tijdens behandeling met abirateron
15. Patiënten die meer dan 6 maanden vóór de start van de onderzoeksbehandeling de laatste dosis abirateron kregen, ontvangen een behandeling met abirateron in een inloopperiode van 4 weken om te bevestigen dat de behandeling met abirateron refractair is, zoals vastgesteld door de onderzoeker en de medisch toezichthouder
Aanvullende Inclusiecriteria
Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's.
voor patiënten in de behandelgroep met de combinatie CCS1477 plus enzalutamide (deel D)
16. Patiënten moeten eerder progressie hebben doorgemaakt tijdens behandeling met enzalutamide
17. Patiënten die meer dan 6 maanden vóór de start van de onderzoeksbehandeling de laatste dosis enzalutamide kregen, ontvangen een behandeling met enzalutamide in een inloopperiode van 4 weken om te bevestigen dat de behandeling met enzalutamide refractair is, zoals vastgesteld door de onderzoeker en de medisch toezichthouder Alle patiënten in de behandelgroep voor geneesmiddelinteractie (drug-drug interaction, DDI) krijgen enzalutamide monotherapie tijdens cyclus 0.
Aanvullende Inclusiecriteria
Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's.
, alleen voor patiënten die geen prostaatkanker hebben (deel E)
18. Patiënten moeten een histologische of cytologische bevestiging van gevorderde kanker hebben. Patiënten moeten ofwel refractair zijn voor bestaande behandelingen waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel bieden voor hun aandoening, deze behandelingen niet verdragen of weigeren deze te ondergaan.
19. Het vaststellen van de aanwezigheid van markers die kunnen wijzen op een mogelijke respons op remming van p300/CBP zal worden bepaald door middel van lokaal onderzoek en omvat, maar is niet beperkt tot, mutaties met functieverlies in ofwel p300 of CBP en/of Myc-amplificatie of -overexpressie. Aanvaardbare lokale onderzoeksmethoden voor insluiting in het onderzoek zijn next generation sequencing of een equivalent daarvan, van een gearchiveerd of vers tumorbiopt of celvrij DNA, verkregen uit een bloedmonster dat voorafgaand aan de behandeling afgenomen wordt.
Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als
Exclusiecriteria
Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert.
(alle patiënten)
1. Interventie met een van de volgende middelen
• Alle chemotherapeutica, experimentele middelen of andere geneesmiddelen tegen kanker binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (al naar gelang wat het langste is) voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling (met uitzondering van behandeling met immunotherapiemiddelen, deze moeten per geval worden beoordeeld). Dit is niet van toepassing op eerdere behandeling met abirateron voor patiënten in deel C1 of C2 of eerdere behandeling met enzalutamide voor patiënten in deel D1 (met uitzondering van patiënten in de DDI-behandelgroep die gedurende 4 weken een wash-out van enzalutamide moeten ondergaan voordat ze met het onderzoek beginnen) en D2.
• Breedveldradiotherapie of radiotherapie van meer dan 30% van het beenmerg in de 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling
• Ingrijpende operatie of aanzienlijk traumatisch letsel, naar het oordeel van de onderzoeker, in de 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling, of verwachte behoefte aan een ingrijpende operatie tijdens het onderzoek
• Gebruik van sterke CYP3A4-inductoren in de 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling of tijdens de onderzoeksbehandeling (met uitzondering van enzalutamide in deel D1 en D2, waarvoor geen wash-outperiode van 4 weken vereist is voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling, met uitzondering van patiënten in de DDI-behandelgroep). • Gebruik van sterke CYP3A4-remmers, CYP3A4-substraten met een nauwe therapeutische index, CYP2C8- of CYP3A4-gevoelige substraten in de 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling of tijdens de onderzoeksbehandeling.
o Voor specifieke geneesmiddelen (bijv. statines) kunnen de wash-outperioden worden verkort na overleg met de medisch toezichthouder.
• Het gebruik van kruidengeneesmiddelen is niet toegestaan in de 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling (4 weken voor sint-janskruid) of tijdens de onderzoeksbehandeling
• Statines; patiënten moeten 5 halfwaardetijden voor aanvang van de onderzoeksbehandeling het gebruik van statines staken
2. Alle nog niet verdwenen reversibele toxiciteiten ten gevolge van eerdere behandelingen, hoger dan graad 1 van de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) bij aanvang van de behandeling, met uitzondering van alopecia en neuropathie
3. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven bij insluiting in het onderzoek
4. Elke aanwijzing van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, met inbegrip van ongecontroleerde hypertensie en actieve bloedingsdiathese, die naar de mening van de onderzoeker deelname van de patiënt aan het onderzoek onwenselijk maakt of die de naleving van het protocol in gevaar zou brengen, of actieve infectie* met inbegrip van hepatitis B, hepatitis C en humaan immunodeficiëntievirus (hiv). *Actieve virale infectie wordt gedefinieerd als een virale infectie waarvoor antivirale therapie vereist is. Screening op chronische aandoeningen is niet vereist
5. Patiënten met bekende ongecontroleerde intercurrente ziekten , waaronder bestaande of actieve klinisch significante infecties, symptomatisch congestief hartfalen, hypertensie, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, of psychiatrische ziekten/sociale omstandigheden die de naleving van de onderzoeksvereisten zouden belemmeren
6. Herhaalbare QTcF-verlenging (> 480 ms)
7. Eerdere maligniteit die de naleving van het protocol of de interpretatie van de resultaten zou kunnen beïnvloeden. Patiënten met een voorgeschiedenis van niet-melanoom huidkanker of carcinoma in situ die met curatieve benadering zijn behandeld, komen in het algemeen in aanmerking
8. Primaire hersentumoren, bekende hersenMetastase
Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel).
n of een vermoeden daarvan. Patiënten met hersenMetastase
Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel).
n kunnen eventueel in aanmerking komen, indien zij behandeld zijn en in de 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling stabiel zijn (na overleg met en goedkeuring van de medisch adviseur van CellCentric).
9. Patiënten met bekende ernstige allergieën voor een van de actieve of niet-actieve bestanddelen van de onderzoeksmiddelen
Aanvullende Exclusiecriteria
Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert.
voor patiënten in de behandelgroep met de combinatie CCS1477 plus abirateron (deel C)
10. Patiënten met klinisch significante hartafwijkingen zoals beoordeeld door de behandelend arts, waaronder (maar niet beperkt tot) recent myocardinfarct (≤ 6 maanden) of instabiele angina pectoris (≤ 3 maanden), hartfalen klasse III of IV volgens de criteria van de New York Heart Association (NYHA), met uitzondering van een LVEF ≥ 50%, klinisch significante ongecontroleerde ritmestoornissen, en patiënten met ongecontroleerde hypertensie
Aanvullende Exclusiecriteria
Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert.
voor patiënten in de behandelgroep met de combinatie CCS1477 plus enzalutamide (deel D)
11. Voorgeschiedenis van aanvallen of andere predisponerende factoren, waaronder, maar niet beperkt tot, onderliggend hersenletsel, beroerte, primaire hersentumoren, hersenMetastase
Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel).
n en leptomeningeale aandoeningen of alcoholisme
12. Gebruik van substraten met een nauwe therapeutische index die worden gemetaboliseerd door CYP2C9 or CYP2C19 in de 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling
13. Patiënten met klinisch significante hartafwijkingen zoals beoordeeld door de behandelend arts, waaronder (maar niet beperkt tot) recent myocardinfarct (≤ 6 maanden) of instabiele angina pectoris (≤ 3 maanden), hartfalen klasse III of IV volgens de criteria van de New York Heart Association (NYHA), met uitzondering van een LVEF ≥ 50%, klinisch significante ongecontroleerde ritmestoornissen, en patiënten met ongecontroleerde hypertensie
CCS1477 kan mogelijk klinisch voordeel bieden aan patiënten die progressie hebben doorgemaakt na behandeling met tweede generatie anti-androgenen zoals abirateron of enzalutamide. De mechanismen waardoor tumoren resistent worden tegen tweede generatie anti-androgenen omvatten het ontstaan van activerende mutaties en splice varianten van de AR, die ziekteprogressie bevorderen. De werking van CCS1477 bestaat uit downregulatie van de expressie en functie van alle vormen van de AR, met inbegrip van gemuteerde en splice varianten en heeft anti-tumoractiviteit in CRPC-modellen waarbij abirateron of enzalutamide niet werkzaam zijn. Bij behandeling met CCS1477 in combinatie met abirateron of enzalutamide, kan het middel mogelijk superieur klinisch voordeel bieden aan patiënten, in vergelijking met behandelingen waarbij alleen een van beide anti-androgenen gegeven wordt. CCS1477 en abirateron of enzalutamide zijn gericht tegen zelfstandige maar complementaire mechanismen die de expressie en functie van de AR reguleren; een combinatie van deze middelen zou daarom naar verwachting een versterkte anti-tumoractiviteit opleveren door op effectievere wijze de AR-signaalroute te onderdrukken. In CRPC-modellen die reageren op enzalutamide is de anti-tumoractiviteit groter wanneer CCS1477 met enzalutamide wordt gecombineerd dan wanneer alleen enzalutamide wordt gegeven. CCS1477 kan mogelijk klinisch voordeel bieden aan patiënten met gevorderde solide tumoren met moleculaire markers die mogelijk wijzen op een potentiële respons op remming van p300/CBP. CCS1477 is werkzaam in bepaalde cellijnen met mutaties in p300/CBP in vergelijking met cellijnen waarin deze mutaties ontbreken of in cellijnen met overexpressie van AR of een afhankelijkheid van c-Myc. Mogelijke risico's In het preklinische en tot dusverre opgestelde veiligheidsprofiel zijn geen risico's naar voren gekomen die onderzoek naar CCS1477 bij gevorderde kanker in de weg zouden staan. Het is bekend dat p300/CBP een rol speelt bij de hematopoëse. Zowel bij ratten als bij honden die CCS1477 toegediend kregen, werden effecten op hematologische parameters waargenomen, waaronder een vermindering van het aantal bloedplaatjes met de bijbehorende pathologische veranderingen in lymfoïde weefsels, waaronder het beenmerg. In preklinisch onderzoek neemt bij sommige dieren na enkele dagen behandeling het aantal bloedplaatjes af, waarbij de laagste telling (nadir) bij ratten na 14 dagen ononderbroken toediening wordt waargenomen. Het onderbreken van de behandeling met CCS1477 leidde tot herstel van het aantal bloedplaatjes en herbehandeling met CCS1477 leidde niet tot een verslechtering van het effect. Op grond van het preklinische onderzoek kunnen andere hematologische afwijkingen worden waargenomen, waaronder mogelijk anemie en lymfopenie. De planning voorziet in regelmatig bloedonderzoek van patiënten (hematologische evaluatie inclusief schatting van het aantal bloedplaatjes); patiënten worden op de hoogte gebracht en krijgen de vraag om eventuele symptomen of tekenen van bloedingen (blauwe plekken, petechiën enz.) te melden. Indien nodig zal een passende behandeling worden gegeven (onderbreking van de toediening van CCS1477 en bloedplaatjestransfusies). Het is bekend dat p300/CBP effect heeft op de AR. Zowel bij ratten als bij honden werd na toediening van CCS1477 atrofie van androgeenafhankelijke weefsels waargenomen, waaronder lymfoïde weefsels en voortplantingsorganen. Deze veranderingen worden beschouwd als een direct gevolg van doelgericht farmacologisch ingrijpen. Ook in de mannelijke voortplantingsorganen kunnen atrofische veranderingen worden waargenomen die gepaard gaan met symptomen en tekenen van androgeendeprivatie. Hoewel dit deel uitmaakt van het gewenste werkingsmechanisme voor patiënten met CRPC, kunnen dergelijke veranderingen ongewenst zijn bij mannen met andere tumoren die aan het onderzoek deelnemen. Bij de screening en tijdens de onderzoeksbehandeling worden de serumgehalten van het luteïniserend hormoon (LH), follikelstimulerend hormoon (FSH) en testosteron gemeten (alleen bij mannelijke patiënten), en tijdens het onderzoek wordt op CCS1477-gerelateerde symptomen of tekenen die duiden op androgeendeprivatie gecontroleerd (inclusief maar niet beperkt tot verminderd libido, erectiestoornissen, gynaecomastie, vermoeidheid, depressie, osteopenie/osteoporose en anemie). Na toediening bij ratten gedurende 28 dagen werden veranderingen in elektrolyten (lichte stijging van de plasmaconcentraties van kalium, natrium en calcium) waargenomen. Als gevolg van langdurige veranderingen in elektrolytenconcentraties werd bij ratten bij het hoogste doseringsniveau minimale vacuolisatie en degeneratie in de nieren waargenomen. De elektrolytenconcentraties van de patiënten worden gecontroleerd en indien nodig worden er passende maatregelen genomen. Het klinische veiligheidsprofiel dat zich momenteel aftekent is over het algemeen in overeenstemming met de preklinische veiligheidsprofiel, met hematologische toxiciteit (voornamelijk trombocytopenie) en verstoring van de elektrolytenbalans (voornamelijk hyponatriëmie), die omkeerbaar zijn door onderbreking van de behandeling en/of interventie. Belangrijke potentiële risico's die overeenkomen met de preklinische gegevens worden nog steeds zorgvuldig gevolgd in de klinische gegevens en er is één nieuw potentieel risico (gastro-intestinale toxiciteit) vastgesteld tijdens de rapportageperiode op basis van klinische gegevens en het literatuurrapport voor een andere experimentele verbinding die p300/CBP remt.
Open label studie. In elk deel van de studie wordt behandeld met CCS1477. Deel A: CCS1477 monotherapie Dosisescalatie Deel B1 en B2 CCS1477 monotherapie dosisuitbreiding Deel C1: Combinatie CCS1477/abirateron Deel C2: Combinatie CCS1477/abirateron dosisuitbreiding Deel D1: Combinatie CCS1477/enzalutamide Deel D2: Combinatie CCS1477/enzalutamide dosisuitbreiding Deel E1: CCS1477 monotherapie Deel E2: Verkennende uitbreiding CCS1477 monotherapie
Mijn overzicht
Hier vind je een overzicht van de door jou bewaarde studies. Zo maak je eenvoudig een lijstje van onderzoeken die voor jou relevant zijn. Ook kun je ervoor kiezen om in één keer een samenvatting van al je geselecteerde onderzoeken te printen.