Celgene 0451/0204 (CC-220-MM-001)

Primair · De maximaal verdraagbare doses (MTD's) en/of de aanbevolen fase 2 dosis (RP2D) van CC-220 bepalen als monotherapie (MonoT) en in combinatie met dexamethason (DEX) (DoubleT) bij proefpersonen met RRMM Secundair · De veiligheid van CC-220 evalueren als MonoT en in combinatie met DEX (DoubleT) bij proefpersonen met RRMM · De preliminaire werkzaamheid van CC-220 schatten als MonoT en in combinatie met DEX (DoubleT) bij proefpersonen met RRMM · De farmacokinetiek (PK) van CC-220 evalueren bij proefpersonen met RRMM Verkennend • In Deel 2 van de studie, de minimale residuele ziekte (MRD) te onderzoeken bij personen die een respons van zeer goede gedeeltelijke respons (VGPR) of beter bereiken en de correlatie ervan met klinische uitkomstmaten • De genomische, moleculaire/mechanistische en immuunbiomarkers, inclusief immuunactivatie / uitputtingstekens en cytokines, voor het werkingsmechanisme van CC-220 verkennen, de correlatie ervan met klinische uitkomstmaten en pharmacodynamiek • Om dosisafhankelijke immuuneffecten van CC-220 te evalueren • Het evalueren van de PK van metabolite M12 bij proefpersonen met RRMM.

Dit onderzoek is ontworpen als een fase 1b/2a-onderzoek met twee delen: dosisescalatie (deel 1) en uitbreiding van de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) voor CC-220 MonoT en CC-220 in combinatie met DEX (DoubleT) (deel 2).

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Anders, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Proefpersonen die in aanmerking komen moeten een gedocumenteerde diagnose van RRMM hebben. Alle proefpersonen moeten ten minste twee eerdere behandelschema's voor myeloom hebben gevolgd, met inbegrip van lenalidomide of pomalidomide en een proteasoomremmer, en moeten refractair zijn geweest voor hun laatste myeloom-behandelschema. In de uitbreiding van deel 2 , zullen ook proefpersonen worden behandeld met een anti-CD38-therapie.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. De proefpersoon is ≥ 18 jaar oud ten tijde van ondertekening van het informatie- en toestemmingsformulier (ICF)
2. De proefpersoon moet een ICF begrijpen en vrijwillig ondertekenen voordat er onderzoeksgerelateerde beoordelingen/procedures worden uitgevoerd
3. De proefpersoon is bereid en in staat om zich te houden aan het bezoekschema van het onderzoek en andere vereisten van het protocol
4. De proefpersonen moeten een gedocumenteerde diagnose van MM en een meetbare ziekte hebben op basis van elektroforese van eiwitten in serum en/of urine (sPEP of uPEP): sPEP ≥ 0,5 g/dl of uPEP ≥ 200 mg/24 uur
5. Alle proefpersonen moeten ten minste 2 eerdere behandelschema's voor myeloom hebben gevolgd (NB: inductie met of zonder beenmergtransplantaat en met of zonder onderhoudsbehandeling wordt beschouwd als één behandelschema)
6. Alle proefpersonen moeten een eerdere behandeling met ten minste 2 opeenvolgende cycli van een behandelschema met lenalidomide of pomalidomide hebben gevolgd
7. Alle proefpersonen moeten een eerdere behandeling met ten minste 2 opeenvolgende cycli van een proteasoomremmer of een behandelschema met daarin een proteasoomremmer hebben gevolgd
8. Voor deel 2 (Cohort C en Cohort D) moeten alle proefpersonen een voorafgaande behandeling hebben ontvangen met ten minste 2 opeenvolgende cycli van een anti-CD38-therapie of een anti-CD38-behandelschema
9. Alle proefpersonen moeten gedocumenteerde ziekteprogressie hebben op of binnen 60 dagen na de laatste dosis van hun laatste myeloomtherapie
10. Een ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-performancestatusscore van 0, 1 of 2 hebben
11. Een vrouw die een kind kan krijgen (FCBP), is een vrouw die:
1) heeft op enig moment de menarche bereikt,
2) geen hysterectomie of bilaterale oöforectomie heeft ondergaan, of
3) is niet van nature postmenopauzaal (amenorroe na kankertherapie sluit zwangerschapstransactiepotentieel niet uit) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden (dat wil zeggen, menstruatie in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden) en moet:
a. Twee negatieve zwangerschapstesten hebben zoals geverifieerd door de onderzoeker vóór aanvang van de studie behandeling. Ze moet ermee instemmen voortdurend zwangerschapstest te laten doen tijdens het verloop van het onderzoek en na afloop van de studie behandeling. Dit geldt zelfs als de patiënt daadwerkelijke onthouding van heteroseksueel contact beoefent.
b. Ofwel zich verplicht tot echte onthoudingt van heteroseksueel contact (dat maandelijks moet worden beoordeeld en in de brondocumenten genoteerd) of overeenstemmen te gebruiken en te kunnen voldoen aan twee vormen van anticonceptie: een zeer effectief en een extra effectieve (barrière) maatstaaf van anticonceptie zonder onderbreking 28 dagen vóór de aanvang van het innemen van de onderzoeksmiddel, tijdens de studie behandeling (met inbegrip van dosisonderbrekingen), en gedurende 28 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksmiddel.
12. Mannelijke proefpersonen moeten:
a. Daadwerkelijke onthouding beoefenen (wat maandelijks moet worden beoordeeld en in de brondocumenten genoteerd) of ermee instemmen een condoom te gebruiken tijdens seksueel contact met een zwangere vrouw of een vrouw die een kind kan krijgen tijdens deelname aan het onderzoek, tijdens dosisonderbrekingen en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis van CC-220; zelfs als ze een succesvolle vasectomie hebben ondergaan.
* Daadwerkelijke onthouding is aanvaardbaar als dit aansluit op de verkozen en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. [Periodieke onthouding, zoals de kalender-, ovulatie-, symptothermale en postovulatiemethode, en coïtus interruptus zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.]
13. Mannen moeten ermee instemmen geen sperma te doneren zolang ze CC-220 krijgen, tijdens dosisonderbrekingen en gedurende tenminste 90 dagen na de laatste dosis van CC-220.
14. Alle proefpersonen moeten ermee instemmen geen bloed te doneren zolang ze CC-220 krijgen, tijdens dosisonderbrekingen en gedurende tenminste 28 dagen na de laatste dosis van CC-220.
15. Alle mannelijke en vrouwelijke proefpersonen moeten zich houden aan alle eisen bepaald in het programma ter preventie van zwangerschap. Zie bijlage D voor CC-220 programma ter preventie van zwangerschap voor proefpersonen in klinische onderzoeken.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. De proefpersoon heeft een ernstige medische aandoening, afwijkend laboratoriumresultaat of psychiatrische ziekte die hem/haar zou verhinderen om deel te nemen aan het onderzoek
2. De proefpersoon heeft een aandoening, met inbegrip van de aanwezigheid van afwijkende laboratoriumresultaten, die een onaanvaardbaar risico voor de proefpersoon zou opleveren als hij/zij zou deelnemen aan het onderzoek
3. De proefpersoon heeft een aandoening die de interpretatie van de onderzoeksgegevens zou kunnen verstoren
4. De proefpersoon heeft niet-secreterend of oligosecreterend multipel myeloom
5. Proefpersonen met plasmacelleukemie
6. Een van de volgende afwijkende laboratoriumresultaten
· Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 1.000/μl
· Aantal bloedplaatjes < 75.000/μl Gecorrigeerd serumcalcium >13,5 mg/dl (>3,4 mmol/l)
· Serumglutamaatoxaalacetaattransaminase (SGOT)/aspartaataminotransferase (ASAT) of serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT)/alanineaminotransferase (ALAT) ≥ 2,0 x de bovengrens van de normaalwaarde (ULN)
· Totale bilirubine en alkalische fosfatase in serum > 1,5 x ULN
· Proefpersonen die ernstige nierinsufficiëntie hebben ([CrCl] < 50 ml/min) of die dialyse nodig hebben, worden uitgesloten
7. Proefpersonen met perifere neuropathie ≥ graad 2
8. Proefpersonen met een ziekte van het maagdarmkanaal die de absorptie van CC-220 aanzienlijk kan beïnvloeden
9. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van andere maligne aandoeningen dan MM, tenzij de proefpersoon ≥ 5 jaar vrij is geweest van de aandoening, met uitzondering van de volgende niet-invasieve maligne aandoeningen:
· Basaalcelcarcinoom van de huid
· Plaveiselcelcarcinoom van de huid
· Carcinoma in situ van de baarmoederhals
· Carcinoma in situ van de borst
· Incidentele histologische bevindingen van prostaatkanker zoals T1a of T1b op basis van de tumor/lymfeklier/Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). (TNM)-classificatie van maligne tumoren of prostaatkanker die curatief is
10. Een proefpersoon met een voorgeschiedenis van anafylaxie of overgevoeligheid voor thalidomide, lenalidomide, pomalidomide of DEX
11. Een proefpersoon met een bekende of vermoede overgevoeligheid voor de hulpstoffen in de formulering van CC-220 of DEX
12. Een proefpersoon die een van de volgende behandelingen heeft ondergaan binnen de laatste 14 dagen vóór de start van het onderzoeksmiddel:
· Plasmaferese
· Zware operatie (zoals bepaald door de onderzoeker)
· Andere bestralingstherapie dan lokale therapie voor botlaesies die verband houden met MM
· Gebruik van een systemische medicamenteuze therapie voor myeloom
13. Een proefpersoon die is behandeld met een onderzoeksmiddel (d.w.z een middel die niet in de handel verkrijgbaar is) binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat het langste is) vóór de start van het onderzoeksmiddel
14. Een proefpersoon met een van de volgende aandoeningen of bevindingen:
· Klinisch significante afwijking op het elektrocardiogram (ECG) bij de screening
· Congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III of IV)
· Myocardinfarct binnen 12 maanden vóór de start van het onderzoeksmiddel
· Onstabiele of slecht gereguleerde angina pectoris, met inbegrip van de Prinzmetal-variant van angina pectoris
15. Een proefpersoon die momenteel immunosuppressiva gebruikt of die heeft gebruikt binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksmiddel. Uitzonderingen op dit exclusiecriterium zijn:
· Intranasale, geïnhaleerde, topische steroïden of lokale injecties met steroïden (bv. intra-articulaire injectie)
· Systemische corticosteroïden bij fysiologische doses die niet hoger zijn dan 10 mg/dag prednison of equivalent
· Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bv. premedicatie voor CT-scan)
16. Een proefpersoon die een sterke remmer of inductor van CYP3A4/5 heeft genomen inclusief grapefruit, St. John's Wort of verwante producten binnen twee weken vóór toediening en tijdens het onderzoek.
17. Een proefpersoon die positief heeft getest voor hiv (humaan immunodeficiëntievirus), chronische of actieve hepatitis B of actieve hepatitis A of C
18. Een proefpersoon die niet in staat of niet bereid is de trombo-embolieprofylaxe die verplicht is volgens het protocol te ondergaan
19. Een proefpersoon die een vrouw is die zwanger is, borstvoeding geeft of van plan is zwanger te worden tijdens haar deelname aan het onderzoek

Op basis van de gegevens over CC-220 die op dit moment beschikbaar zijn en de veiligheidscontrole/beheer zoals vermeld in protocol wijziging 2.0, is te concluderen dat het veilig wordt geacht en mogelijk therapeutisch voordelig om door te gaan met het voorgestelde CC-220-MM-001 onderzoek in een patientenpopulatiepatiëntenpopulatie metnaar gerecidiveerd en refractair multipel myeloom in een patiëntenpopulatie met een dosisbehandelschema zoals aangegeven in het CC-220-MM-001 protocol. Voor meer details, wordt u verwezen naar het document voor risico/voordelen beoordeling.

Deel 1 (dosisescalatie) Deel 1 bestaat uit een dosisescalatiefase waarin CC-220 21 dagen van een cyclus van 28 dagen wordt gegeven in een 3+3 opzet. Er zijn twee cohorten in deel 1 van het onderzoek. In cohort A worden proefpersonen ingeschreven behandeld met CC-220 (MonoT) om de MTD en/of de RP2D van MonoT te bepalen, en in cohort B worden proefpersonen ingeschreven behandeld met CC-220 en DEX (DoubleT) om de MTD en/of de RP2D van DoubleT te bepalen. Alle proefpersonen binnen hetzelfde dosisniveau-cohort worden ten minste 28 dagen (cyclus 1) na de eerste dosis CC-220 behandeld en geobserveerd, voordat een cohort met het volgende dosisniveau van start mag gaan. In de groep die de combinatiebehandeling krijgt, wordt DEX gegeven in een dosis van 40 mg eenmaal per dag (q.d.) op dag 1, 8, 15 en 22 van elke cyclus van 28 dagen voor proefpersonen die ≤ 75 jaar oud zijn. Proefpersonen die > 75 jaar oud zijn, krijgen DEX in een dosis van 20 mg q.d. op dag 1, 8, 15 en 22 van elke cyclus van 28 dagen. Het besluit voor escalatie naar een volgend hoger dosisniveau wordt genomen door de dosis-escalatiecommissie (DEC), waar onder meer een onafhankelijke expert (IER/Independent Expert Reviewer) deel van uitmaakt. Dosisescalatie op monotherapie (MonoT, cohort A) en in combinatie (DoubleT, cohort B) kan plaatsvinden parallel met evaluatie van de aanbevolen 21 van de 28 dagen dosis van CC-220. Het onderzoeksmiddel wordt verder gegeven tot progressieve ziekte (PD), onaanvaardbare toxiciteit of tot de proefpersoon zijn/haar toestemming intrekt. Proefpersonen toegewezen aan MonoT, cohort A, die PD ontwikkelen, hebben de optie om DEX te krijgen naast CC-220 na overleg met de medische toezichthouder. De dosis CC-220 die de proefpersoon krijgt, zal niet hoger zijn dan de dosis CC-220 gebruikt in combinatie met DEX in cohort B die veilig is bevonden. De instelling wordt geïnformeerd over de toe te dienen dosis CC-220 als DEX wordt toegevoegd. Progressieve ziekte moet worden bevestigd in overeenstemming met de IMWG-criteria. De uitgangsdosis DEX is 40 mg q.d. op dag 1, 8, 15 en 22 van elke cyclus van 28 dagen voor proefpersonen die ≤ 75 jaar oud zijn. Voor proefpersonen die >75 jaar oud zijn, is de uitgangsdosis DEX 20 mg q.d. op dag 1, 8, 15 en 22 van elke cyclus van 28 dagen. Deze behandeling gaat door tot PD, onaanvaardbare toxiciteit of tot de proefpersoon zijn/haar toestemming intrekt. Het uitgangsdosisniveau, dosisniveau 1, is 0,30 mg q.d. voor beide cohorten. Er kan ook een dosisniveau -1, van 0,15 mg q.d., worden geëvalueerd als het uitgangsdosisniveau van 0,30 mg q.d. gedurende 21 dagen van een cyclus van 28 dagen niet wordt verdragen. Er worden 24 proefpersonen in elke cohort (cohort A en cohort B) behandeld en geëvalueerd voor MTD en/of de RP2D in deel 1; het totale aantal proefpersonen in deel 1 hangt echter af van het aantal dosisniveaus dat nodig is om de MTD en/of de RP2D te bepalen. De MTD kan de RP2D zijn. RP2D kan ook worden bepaald door PK en biomarker data evenals de veiligheidsgegevens uit deel 1. Deze beslissing om de RP2D te bepalen wordt gemaakt in overleg met de dosis-escalatiecommissie (DEC). Tijdens de dosis escalatie fase (deel 1), zal de beslissing over evaluatie van de volgende doseringsniveaus (momenteel niet gespecificeerd ) worden overwogen en gedocumenteerd door de DEC op basis van hun beoordeling van klinische en laboratorium veiligheidsgegevens voor alle proefpersonen in de cohorten. Extra doseringsniveaus kunnen worden onderzocht op basis van de evaluatie en aanbeveling van de DEC. Deel 2 (uitbreiding) Deel 2 gaat van start als de RP2D is bepaald in deel 1. Het is niet nodig dat in beide cohorten de RP2D bepaald is om te kunnen starten met deel 2. De cohorten zijn onafhankelijk van elkaar. Elke cohort kan beginnen zodra de RP2D is bepaald voor die cohort in deel 1. Tijdens deel 2 worden de veiligheidsgegevens en alle andere gegevens die van belang worden geacht, door de IER beoordeeld ten behoeve van de veiligheid van de proefpersoon. Cohort C (uitbreiding) · Zodra de RP2D is bepaald voor cohort A (MonoT), gaat de uitbreidingscohort van start (deel 2). · Er worden tot 24 proefpersonen ingeschreven om de veiligheid verder te evalueren en de preliminaire werkzaamheid te schatten. · Proefpersonen kunnen beginnen met CC-220 bij de RP2D op basis van de veiligheidsgegevens, PK en biomarker data uit deel 1. Cohort D (uitbreiding) · Zodra de RP2D is bepaald voor cohort B (DoubleT), gaat de uitbreidingscohort van start (deel 2). · In deel 2 worden tot 46 proefpersonen ingeschreven om de veiligheid verder te evalueren en de preliminaire werkzaamheid te schatten. · Proefpersonen kunnen beginnen met CC-220 bij de RP2D op basis van de veiligheidsgegevens, PK en biomarker data uit deel 1. Het onderzoeksmiddel wordt verder gegeven tot progressie van de ziekte (PD), onaanvaardbare toxiciteit of tot de proefpersoon zijn/haar toestemming intrekt. De dosisniveaus die worden onderzocht in deel 1 staan in Tabel 1. De proefpersonen worden met behulp van IRT (Interactive Response Technology) parallel toegewezen aan 1 van 2 cohorten (d.w.z. cohort C [MonoT] of cohort D [DoubleT]. Proefpersonen toegewezen aan MonoT, cohort C, die PD ontwikkelen, hebben de optie om DEX te krijgen naast CC-220 na overleg met de medische toezichthouder. De dosis CC-220 die de proefpersoon krijgt, zal niet hoger zijn dan de dosis CC-220 gebruikt in combinatie met DEX in cohort B die veilig is bevonden. Als de RP2D is bereikt in cohort B, wordt die dosis gebruikt in deze situatie. De instelling wordt geïnformeerd over de toe te dienen dosis CC-220 als DEX wordt toegevoegd. Progressieve ziekte moet worden bevestigd in overeenstemming met de IMWG-criteria. De uitgangsdosis DEX is 40 mg q.d. op dag 1, 8, 15 en 22 van elke cyclus van 28 dagen voor proefpersonen die ≤ 75 jaar oud zijn. Voor proefpersonen die >75 jaar oud zijn, is de uitgangsdosis DEX 20 mg q.d. op dag 1, 8, 15 en 22 van elke cyclus van 28 dagen. Deze behandeling gaat door tot PD, onaanvaardbare toxiciteit of tot de proefpersoon zijn/haar toestemming intrekt.