CheckMate 592

Primaire doelstellingen - Evalueren van het verband tussen weefsel TMB/bloed TMB op baseline en de klinische werkzaamheid (objectief responspercentage) voor deelnemers in deel 2 - Evalueren van de correlatie tussen weefsel TMB en bloed TMB op baseline voor deelnemers in deel 2 Secundaire doelstellingen - Het onderzoeken van bacterieel gegenereerde en humane componenten van darmbiomarkers en het identificeren van potentiële verbanden met klinische uitkomsten, inclusief de veiligheid en werkzaamheid voor patiënten in deel 2 Verkennende doelstellingen - Karakteriseren van de farmacokinetiek van nivolumab in combinatie met ipilimumab als eerstelijns behandeling - Evalueren van de veiligheid voor deelnemers die nivolumab en ipilimumab krijgen

Dit is een open-label, verkennend, fase 2 onderzoek naar de biologische effecten en biomarkers van nivolumab in combinatie met ipilimumab bij patiënten die geen eerdere systemische behandeling van kanker hebben ondergaan als primaire behandeling voor gevorderde of gemetastase Meer informatie over de term "metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd niet-kleincellige longkanker. In deel 1 van het onderzoek worden 100 deelnemers (50 PD-L1-positieve patiënten en 50 PD-L1-negatieve patiënten) behandeld met nivolumab en ipilimumab. In deel 1 mogen alleen centra in de VS patiënten insluiten. In deel 1 van het onderzoek worden momenteel patiënten ingesloten. In deel 2 van het onderzoek worden ongeveer 150 patiënten behandeld, ongeacht hun PD-L1-status. Nederland is een van de landen in de EU die aan deel 2 van het onderzoek deelnemen. Alle deelnemers (deel 1 en deel 2) worden elke 2 weken behandeld met 240 mg nivolumab via een infuus van 30 minuten en elke 6 weken met 1 mg/kg ipilimumab via een infuus van 30 minuten, tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit, intrekking van de toestemming, beëindiging van het onderzoek of een maximale behandelduur van 2 jaar, wat zich het eerste voordoet. Na de behandeling beginnen alle patiënten aan de follow-up fase van het onderzoek. Patiënten krijgen binnen 4 maanden na het beëindigen van de behandeling, 2 safety follow-up bezoeken. De overige follow-up bezoeken kunnen telefonisch worden uitgevoerd en vinden elke 3 maanden plaats. Deelnemers mogen de behandeling met nivolumab +/- ipilimumab voortzetten na gedefinieerde progressie van de ziekte zolang ze aan de criteria van het protocol voldoen.

Onderzoeksgebied

therapie, veiligheid, werkzaamheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek, farmacogenomics

Soort onderzoek

interventie-onderzoek Meer informatie over de term "interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Mannelijke en vrouwelijke patiënten die ouder zijn dan 18 jaar. Patiënten moeten histologisch bevestigde uitgezaaide or recidiverende NSCLC hebben zonder voorafgaande systemische behandeling voor gevorderde of uitgezaaide ziekte. Patiënten met ECOG performance score 0-1. Patiënten moeten volgens de RECIST criteria 1.1 meetbare ziekte hebben met een CT of MRI.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

• Mannelijke en vrouwelijke patiënten die ouder zijn dan 18 jaar met een ECOG-status of 0-1
• Patiënten met histologisch bevestigde NSCLC in stadium IV of recurrent NSCLC met plaveiselcel- of niet-plaveiselcelhistologie, zonder eerdere systemische antikankerbehandeling (inclusief EGFR- en ALK-remmers) toegediend als primaire therapie voor gevorderde of uitgezaaide ziekte.
- Voorgaande adjuvant of neoadjuvante chemotherapie is toegestaan mits de laatste toediening van de chemotherapie tenminste 6 maanden voor deelname aan dit onderzoek is toegediend.
- Voorgaande chemoradiatie for lokaal gevorderde ziekte is toegestaan mits de laatste toediening van de chemotherapie of bestraling (wat het laatst is gegeven) tenminste 6 maanden voor deelname aan dit onderzoek is toegediend.
• Meetbare ziekte met CT of MRI volgens RECIST 1.1
• Van patiënten moet weefsel worden aangeleverd tijdens de keuring voor biomarker onderzoek (weefsel van een nieuw biopt of weefsel dat eerder is verkregen en niet ouder is dan 3 maanden. Behandeling kan worden gestart voordat uitslagen zijn ontvangen.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen geen borstvoeding geven en moeten binnen 24 uur voor aanvang van de onderzoeksbehandeling een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben. Deze test wordt gedurende het onderzoek elke 4 weken herhaald. Patiënten moeten zich tijdens hun deelname aan het onderzoek aan de vereisten op het gebied van anticonceptie houden.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

• Patiënten die eerder zijn behandeld met geneesmiddelen die zich richten op T-cel-costimulatie of checkpointroutes.
• Patiënten met bekende EGFR-mutaties of ALK-translocaties die gevoelig zijn voor een beschikbare gerichte behandeling met een remmer.
• Patiënten met onbehandelde metastase Meer informatie over de term "metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n van het centrale zenuwstelsel
• Patiënten met een actieve, bekende of vermoedelijke auto-immuunziekte. Patiënten met diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie waarvoor alleen hormonale substitutie nodig is, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling nodig hebben of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen worden ingesloten.
• Patiënten met een aandoening die binnen 14 dagen voor deelname aan het onderzoek, systemisch moet worden behandeld met corticosteroïden (dagelijks > 10 mg equivalent aan prednison) of andere immunosuppressiva.
• Patiënten met interstitiële longziekte of die vanwege een psychiatrische of lichamelijke ziekte zijn opgesloten of tijdelijk zijn opgenomen.

Tijdens dit onderzoek, zulllen de patiënten meerdere malen het ziekenhuis bezoeken voor lichamelijk onderzoek, meting van vitale functies, routine bloedonderzoek, zwangerschapstesten (voor vrouwen die zwanger kunnen worden) en voor controle op bijwerkingen. Als er geen tumormateriaal aanwezig is of het materiaal is te lang geleden afgenomen (langer dan 3 maanden), dan worden patiënten gevraagd een biopsie te ondergaan om deel te kunnen nemen aan de studie. Verder krijgen de patiënten iedere 8 weken tot week 48) en vervolgens iedere 12 weken, een CT of MRI voor de beoordeling van hun ziekte tot ziekteprogressie of beëindiging van de behandeling, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Bij bepaalde bezoeken zal ook bloed worden afgenomen voor onderzoeksdoeleinden (farmacokinetiek, immunogeniciteit en biomarkers) en ontlastingsmonsters voor microbioom analyse. De frequentie van de bezoeken en het aantal procedures dat tijdens dit onderzoek wordt uitgevoerd, worden over het algemeen beschouwd als meer dan de standaardbehandeling. Deze procedures worden door medisch opgeleide deskundigen uitgevoerd en alles zal in het werk worden gesteld om eventueel ongemak of risico’s voor de patiënt tot een minimum te beperken. Er worden geen toxiciteiten verwacht van de PET scans met tracer microdosering. De hoeveelheid van BMS-986229 en BMS-986192 (2mg) is te laag om systematische farmacologische effecten te verwachten. De hoeveel radiatie per PET scan is 7.5 mSv en zal niet 22.5 mSv per individuele patient overschrijden. Bijwerkingen en impact op de levensverwachting worden niet verwacht aangezien de tracer in microdosering wordt gegeven en aangezien, helaas, patienten met stage IV NSCLC een gelimiteerde levensverwachting hebben. Het lange termijn effect van het ontwikkelen van een secondaire maligniteit door radiatie blootstelling is alleen theoretisch. De tijd die nodig is per PET scan is 1.5 uur en de maximale tijd dat patienten in het ziekenhuis nodig hebben is 4.5 uur voor drie PET scans. Patienten hebben geen baat bij de PET scan resultaten. Omdat er een gebrek is aan goed presterende voorspellende biomarkers, kunnen de resultaten van dit imaging biomarker study interessant zijn voor NSCLC patienten die in aanmerking komen voor anti-PD-(L)1 en anti-CTLA-4 behandeling in de toekomst.

Patiënten krijgen een open-label behandeling met nivolumab (elke twee weken een vaste dosis van 240 mg) in combinatie met ipilimumab (elke 6 weken 1 mg/kg). Zowel nivolumab als ipilimumab worden door de sponsor verstrekt. De benodigde tijd per PET-scan is 1,5 uur en daarom is de maximale tijd dat patiënten in het ziekenhuis moeten zijn 4,5 uur voor drie PET-scans.