CheckMate 848

Primaire doelstellingen: • Vergelijking van de door de BICR vastgestelde objectieve respons-rates (ORR) bij deelnemers met een hoge tumormutatiebelasting (TMB-H) gemeten in weefsel die behandeld worden met de combinatie van nivolumab en ipilimumab. • Vergelijking van de door de BICR vastgestelde ORR bij deelnemers met een hoge tumormutatiebelasting (TMB-H) gemeten in bloed die behandeld worden met de combinatie van nivolumab en ipilimumab. Secundaire doelstellingen: • Schatting van de responsduur (DOR), progressievrije overleving (PFS), totale overleving (overall survival, OS) en de tijd tot respons (TTR) bij deelnemers uit de tTMB-H-groep die behandeld worden met de combinatie van nivolumab met ipilimumab of met nivolumab als monotherapie, volgens de BICR-beoordeling of de onderzoeker. • Schatting van de responsduur (DOR), progressievrije overleving (PFS), totale overleving (overall survival, OS) en de tijd tot respons (TTR) bij deelnemers uit de bTMB-H-groep die behandeld worden met de combinatie van nivolumab met ipilimumab of met nivolumab als monotherapie, volgens de BICR-beoordeling of de onderzoeker. • Bepaling van de clinical benefit rate (CBR) bij deelnemers uit de tTMB-H-groep die behandeld worden met de combinatie van nivolumab met ipilimumab of met nivolumab als monotherapie. • Bepaling van de clinical benefit rate (CBR) bij deelnemers uit de tTMB-H-groep die behandeld worden met de combinatie van nivolumab met ipilimumab of met nivolumab als monotherapie. Verkennende doelstellingen: • De farmacokinetiek bepalenn van de combinatie van ipilimumab met nivolumab en van nivolumab als monotherapie. • De immunogeniciteit bepalen van de combinatie van ipilimumab met nivolumab. • Het effect op de kwaliteit van leven bepalen van de combinatie van ipilimumab met nivolumab en van nivolumab als monotherapie. • Het effect bepalen op tumor- en bloed-biomarkers.

In het onderzoek worden deelnemers opgenomen met geselecteerde inoperabele of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde solide tumoren met een hoge tumormutatiebelasting (TMB-H) met ofwel een weefsel- (tTMB) of een bloed-TMB (bTMB) ≥ 10 mut/Mb. Vóór de Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. worden zowel de weefsel- als de bloed-TMB bepaald. Deelnemers van wie nog geen tTMB-H-status beschikbaar is door een F1CDx-assay, of nog geen bTMB-meting beschikbaar is door Foundation Medicine, dienen toestemming te geven voor een pre-screening en bepaling van de TMB-status. Toestemming voor de latere screeningsprocedures en voor de onderzoeksbehandeling dient te worden uitgesteld tot na de vaststelling van de TMB-H-status. Het screeningsproces kan worden voortgezet als de deelnemer TMB-H blijkt te zijn. Deelnemers van wie reeds een meting bekend is van de tTMB-H door een F1CDx-assay of de bTMB-H door Foundation Medicine kunnen direct de volledige screeningsprocedure ondergaan. Vóór de Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. worden zowel de weefsel- als de bloed-TMB bepaald. Eerdere metingen van de tTMB of de bTMB via andere assays dan die hierboven beschreven, zijn niet toelaatbaar; dat geldt dus ook voor een eerdere meting van de tTMB verkregen via een Foundation One-assay. Na bepaling van de TMB-H-status bestaat dit onderzoek uit drie fases: screening, behandeling en vervolg. Wereldwijd worden ongeveer 210 patiënten behandeld. De deelnemers krijgen ofwel om de twee weken nivolumab (240 mg) in combinatie met eens per zes weken ipilimumab (1 mg/kg), of alleen eens per vier weken nivolumab (480 mg) tot er progressie van de ziekte optreedt, onacceptabele toxiciteit, de toestemming wordt ingetrokken, het onderzoek eindigt of de maximale behandelduur van twee jaar is bereikt, afhankelijk van wat als eerste optreedt. Na de behandeling beginnen alle patiënten aan de vervolgfase van het onderzoek. Na beëindiging van de behandeling krijgen de proefpersonen twee bezoekafspraken in de daaropvolgende 100 dagen. De overige vervolgbezoeken kunnen telefonisch worden uitgevoerd en vinden elke 3 maanden plaats. Deelnemers mogen de behandeling met nivolumab +/- ipilimumab voortzetten na de aanvankelijk gedefinieerde progressie zolang ze aan de criteria van het protocol voldoen.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Mannelijke en vrouwelijke patiënten die ouder zijn dan 18 jaar. De deelnemers moeten een refractaire, geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde of inoperabele solide tumor met hoge tumormutatiebelasting (TMB-H) hebben en minstens een eerdere behandeling te hebben ontvangen inclusief de standaardzorg, indien van toepassing. Patiënten met een ECOG performance status van 0-1. De deelnemers dienen een onderzoek met CT of MRI te hebben gehad waaruit meetbare ziekte bleek volgens de RECIST 1.1 criteria.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

a) Deelnemers met refractaire, uitgezaaiende of inoperabele histologisch of cytologisch bevestigde solide tumoren met een hoge tumormutatiebelasting (TMB-H) die niet reageren op standaard therapieën of waarvoor geen standaard behandeling beschikbaar is., b)b) Ofwel een in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) -weefselblok of ongekleurde tumorweefselcoupes, verkregen binnen 9 maanden en zonder aanvullende interventie (met uitzondering van palliatieve therapie) voorafgaand aan enrollment, met een bijbehorend pathologierapport, moet worden opgestuurd naar het centrale laboratorium voor inclusie van de patient. Biopsie moet een excisie-, incisie- of kernnaald zijn. Fijne naald aspiratie van biopt is niet toegestaan., c) Voor deelnemers die in aanmerking komen, moet vóór de Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. het IRT worden verschaft met de resultaten van zowel de weefsel- als de bloedtest op TMB H. Beide resultaten worden gebruikt bij de stratificatie., d) Voor de bepaling of iemand in aanmerking komt, zijn eerdere TMB-H-resultaten van een F1CDx assay (weefsel) of van een assay van Foundation Medicine (bloed) toelaatbaar. Indien dergelijke eerdere resultaten niet beschikbaar zijn, dienen weefsel- en/of bloedmonsters te worden verschaft voor een centraal TMB H onderzoek en dienen de resultaten vóór de Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. beschikbaar te zijn.
i) Deelnemers moeten ofwel tTMB of bTMB ≥ 10 Mut/MB (tTMB ≥ 10 Mut/MB
nieuwe afsluit waarde van bTMB bepaald door de 1ste tussentijdse analyse). Moet een van de
twee populaties (tTMB-H of bTMB-H) bereiken de beoogde steekproefgrootte vóór de andere,
de inschrijving gaat dan alleen door met deelnemers voor de andere TMB-H-populatie
ii) TMB-uitkomsten afkomstig van een andere meetmethode zijn niet toelaatbaar voor de bepaling of iemand in aanmerking komt.
d) Deelnemers moeten volgens hun responsbeoordeling op de RECIST 1.1 voor solide tumoren anders dan CNS-tumoren, en RANO-criteria voor primaire CNS maligniteit, meetbare ziekte hebben.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

a) Actieve hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n of leptomeningeale Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n. Deelnemers met hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n komen in aanmerking indien zij zijn behandeld en er geen aanwijzingen zijn van progressie op een MRI minimaal 8 weken na voltooiing van de behandeling en binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling.
b) Ook dient er sinds minimaal 2 weken voor de toediening van de onderzoeksbehandeling geen noodzaak voor immunosuppressieve therapie te zijn geweest met systemische corticosteroïden (> 10 mg/dag prednison-equivalenten). Stabiele dosering van anti-epileptica is toegestaan.
c) Patiënten die totale-schedelbestraling hebben gehad komen niet in aanmerking.
d) Deelnemers die eerder behandeld zijn met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti CD137- of anti-CTLA-4-antilichaam, of een ander antilichaam of geneesmiddel specifiek gericht op co-stimulatie van T-cellen of op checkpointroutes

In het kader van het onderzoek wordt van de patiënten verwacht dat ze meerdere bezoeken aan de kliniek afleggen, waar de volgende procedures worden verricht: lichamelijk onderzoek, meting van de vitale functies, bloedonderzoeken voor beoordeling van de veiligheid, zwangerschapstesten (voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd) en controle op bijwerkingen. Als er geen gearchiveerd tumorweefsel beschikbaar is of als het weefsel te lang geleden werd afgenomen (langer dan 3 maanden), dienen patiënten een biopsie te ondergaan om deel te kunnen nemen. Ook dienen patiënten elke 12 weken een radiografisch onderzoek te ondergaan van de tumoren (CT of MRI) totdat er ziekteprogressie optreedt of de behandeling wordt gestaakt, afhankelijk van wat als laatste gebeurt. Bij bepaalde bezoeken wordt voor onderzoeksdoeleinden (PK, immunogeniciteit en biomarkeronderzoeken) ook bloed afgenomen. De bezoekfrequentie en het aantal uitgevoerde procedures tijdens dit onderzoek worden gewoonlijk beschouwd als meer dan de standaardzorg. Deze procedures worden uitgevoerd door medisch opgeleide professionals en er wordt alles aan gedaan om de risico’s of het ongemak voor de patiënt te beperken.

De deelnemers krijgen ofwel eens in de twee weken nivolumab (240 mg) in combinatie met eens in de zes weken ipilimumab (1 mg/kg), of alleen eens in de vier weken nivolumab (480 mg). Zowel nivolumab als ipilimumab worden door de sponsor verstrekt.