CheckMate73L (CA209-73L)

Dit is een multicentrisch, gerandomiseerd, open-label, fase 3-onderzoek waarin een vergelijking wordt gemaakt tussen nivolumab plus CCRT, gevolgd door de combinatie van nivolumab en ipilimumab (groep A) of nivolumab plus CCRT, gevolgd door nivolumab alleen (groep B) met CCRT, gevolgd door durvalumab (groep C) bij eerder onbehandeld lokaal gevorderd NSCLC. De veiligheid en werkzaamheid van ipilimumab bij toevoeging aan een onderhoudsbehandeling met nivolumab worden ook gekarakteriseerd door middel van de beschrijvende evaluatie van groep A vs. groep B. Het onderzoek is opgedeeld in een screeningperiode, een periode met gelijktijdige chemoradiotherapie (CCRT), een herstelperiode, een onderhoudsperiode en een langdurige vervolgperiode. De behandelperiode zal bestaat uit een CCRT-periode, een herstelperiode en een onderhoudsperiode. Deelnemers worden gerandomiseerd (1:1:1) naar een van de volgende 3 behandelgroepen: Groep A: - CCRT-periode: nivolumab (360 mg vaste dosis i.v. elke 3 weken) gedurende cyclus 1-3 + platinumhoudende doublet-chemotherapie (i.v. elke 3 weken) gedurende cyclus 1-3 + radiotherapie (totale dosis van 60-66 Gy) gedurende cyclus 2-3 - Onderhoudsperiode: nivolumab (360 mg vaste dosis i.v. elke 3 weken) + ipilimumab (1 mg/kg i.v. elke 6 weken) gedurende maximaal 12 maanden Groep B: - CCRT-periode: nivolumab (360 mg vaste dosis i.v. elke 3 weken) gedurende cyclus 1-3 + platinumhoudende doublet-chemotherapie (i.v. elke 3 weken) gedurende cyclus 1-3 + radiotherapie (totale dosis van 60-66 Gy) gedurende cyclus 2-3 - Onderhoudsperiode: nivolumab (480 mg vaste dosis i.v. elke 4 weken) gedurende maximaal 12 maanden Groep C: - CCRT-periode: platinumhoudende doublet-chemotherapie (i.v. elke 3 weken) gedurende cyclus 1-3 + radiotherapie (totale dosis van 60-66 Gy) gedurende cyclus 2-3 - Onderhoudsperiode: durvalumab (10 mg/kg i.v. elke 2 weken) gedurende maximaal 12 maanden. Als de radiotherapieplanning voorafgaand aan de opstart van de systemische antikankertherapie bij cyclus 1 van de CCRT-periode (groep A, B of C) voltooid is, kan de onderzoeker ervoor kiezen alleen cyclus 1 van de systemische antikankertherapie over te slaan en de radiotherapiebehandeling gelijktijdig met de systemische antikankertherapie (cyclus 2) op te starten. Alle onderzoeksprocedures voor cyclus 2 en cyclus 3 tijdens de CCRT-periode dienen nog altijd te worden aangehouden. De herstelperiode begint na de laatste radiotherapiedosis en de voltooiing van de procedures uit cyclus 3, zoals in het activiteitenschema uiteengezet. Er vindt in deze situatie geen extra cyclus met consoliderende chemotherapie + nivolumab (groep A en B) of alleen chemotherapie (groep C) plaats nadat de radiotherapie voltooid is. Randomisatie Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. wordt gestratificeerd op basis van: • Leeftijd: (< 65 jaar/≥ 65 jaar) • PD-L1-status (≥ 1% / < 1%, onbepaald of niet evalueerbaar) • Stadium volgens AJCC, 8e editie (IIIA/IIIB/IIIC)

Onderzoeksgebied: therapie, veiligheid, werkzaamheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek, farmacogenomics
Soort onderzoek: interventie-onderzoek Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Inclusiecriteria Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. voor CCRT 1) Ondertekend schriftelijk toestemmingsformulier a) De deelnemers moeten een door de IRB/IEC goedgekeurd schriftelijk toestemmingsformulier hebben ondertekend en gedateerd overeenkomstig de wettelijke richtlijnen en de richtlijnen van de instelling. Dit moet worden verkregen voordat er protocolgerelateerde procedures worden uitgevoerd die geen deel uitmaken van de normale zorg voor de deelnemer b) Deelnemers moeten bereid en in staat zijn zich te houden aan de geplande bezoeken, het behandelingsschema en de laboratoriumtesten 2) Kenmerken van deelnemer en doelziekte a) ECOG prestatiestatus ≤ 1 (zie bijlage 5) b) Lokaal gevorderde histologisch bevestigde NSCLC in stadium IIIA, IIIB of IIIC (T1-2 N2-3 M0, T3 N1-3 M0 of T4 N0-3 M0), volgens de 8e TNM-classificatie36, die ontvankelijk is voor definitieve CCRT. Deelnemers die niet zijn ingepland voor mogelijke curatieve operatieve resectie komen in aanmerking. i) Openlijke cT4-ziekte, inclusief inkapseling van de grote bloedvaten gedefinieerd als > 50% van de circumferentie OF ii) Nodale status N2 of N3 moet zijn aangetoond (door biopsie bij ten minste één N2- of N3-nodus, via EBUS, mediastinoscopie of thoracoscopie) OF iii) Nodale status N1 moet zijn aangetoond (door biopsie bij ten minste één N1-nodus, via EBUS, mediastinoscopie of thoracoscopie) voor T3-ziekte c) Recent gediagnosticeerd en niet eerder behandeld, zonder eerdere lokale of systemische antikankertherapie als primaire behandeling voor lokaal gevorderde ziekte d) Meetbare aandoening volgens de RECIST 1.1-criteria e) Tijdens de screening moet van alle deelnemers weefsel naar een centraal laboratorium zijn gestuurd. Een in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) weefselblok of ten minste 15 ongekleurde tumorweefselcoupes die binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving werden verkregen, moeten samen met het bijbehorende pathologierapport voor inclusie aan het centrale laboratorium worden gestuurd. Als er minder dan 15 objectglaasjes beschikbaar zijn, moet er contact worden opgenomen met BMS om de inclusie van de patiënt te bespreken. De biopsie moet door middel van excisie, een holle naald of een operatie zijn uitgevoerd. Aspiratie met een fijne naald wordt niet geaccepteerd. Het centraal laboratorium moet voorafgaand aan randomisatie Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. de PD-L1-status bij de IRT bevestigen. PD-L1-tests worden uitgevoerd met behulp van de gevalideerde Agilent/Dako PD-L1 IHC 28-8 pharmDx-assay. 3) Leeftijd en voortplantingsstatus a) mannen en vrouwen, ≥ 18 jaar oud b) Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 24 uur vóór aanvang met het onderzoeksmiddel een negatieve zwangerschapstest op serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/l of equivalente eenheden van HCG) c) Vrouwen mogen geen borstvoeding geven d) Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten akkoord gaan met het volgen van instructies voor anticonceptiemethodes tijdens de behandeling met het onderzoeksmiddel en gedurende 5 maanden na voltooiing van de behandeling of in overeenstemming met de lokale goedkeuringsvereisten voor productlabels voor afzonderlijke agentia voor chemotherapie, afhankelijk van welke langer is. Vrouwen moeten toereikende anticonceptiemethodes gebruiken zoals weergegeven in bijlage 4 e) Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten akkoord gaan met het volgen van instructies betreffende anticonceptiemethodes (bijlage 4) tijdens de behandeling met een onderzoeksmiddel en gedurende 7 maanden na voltooiing van de behandeling of in overeenstemming met de lokale goedkeuringsvereisten voor productlabels voor afzonderlijke agentia voor chemotherapie, afhankelijk van welke langer. Mannelijke deelnemers moeten daarnaast bereid zijn om tijdens deze periode af te zien van spermadonaties. 4) De onderzoekers zullen WOCBP en de mannelijke deelnemers die seksueel actief zijn met WOCBP adviseren over het belang van zwangerschapspreventie en de gevolgen van een onverwachte zwangerschap. De onderzoekers zullen advies geven over het gebruik van uiterst effectieve anticonceptiemethodes (bijlage 4) die bij consequent en correct gebruik een mislukkingspercentage hebben van < 1%. Inclusiecriteria Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. voor onderhoudsbehandeling 5) Om aan de onderhoudsbehandeling mee te kunnen doen, MOET aan de volgende criteria worden voldaan: a) Prestatiestatus ≤ 1 van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Bijlage 5). b) Geen aanwijzingen voor progressieve aandoening tijdens of na CCRT c) Geen huidig of voorafgaand gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderhoudsimmunotherapie, met uitzondering van intranasale en geïnhaleerde corticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag van een dagelijkse equivalent van prednison. Systemische toediening van steroïden die nodig zijn als profylaxe tegen of ter behandeling van toxiciteiten vanwege CCRT is toegestaan d) Een eventuele toxiciteit van CCRT moet afnemen naar graad 1 of baseline (met uitzondering van vermoeidheid of alopecia graad 2). Deelnemers met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs geen verergering door het onderzoeksmiddel wordt verwacht, kunnen na overleg met de medisch toezichthouder van BMS worden toegelaten. Naar eigen inzicht van de onderzoeker kunnen deelnemers met myelosuppressie toestemming krijgen met de onderhoudsbehandeling doorgaan. e) De deelnemers in groep A en groep B die nivolumab hebben gekregen, mogen NIET voldoen aan de criteria voor stopzetting van immuuntherapie (paragraaf 8.1.1). Exclusiecriteria Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. voor CCRT 1) Medische aandoeningen a) Elke aandoening, met inbegrip van medische, emotionele, psychiatrische of logistieke aspecten die, naar het oordeel van de onderzoeker, zou voorkomen dat de patiënt zich aan het protocol houdt of het risico zou verhogen dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of het toedienen van onderzoeksmiddelen of de interpretatie van veiligheidsresultaten zou verstoren (bijvoorbeeld een aandoening die gepaard gaat met diarree of acute diverticulitis) b) Actieve infectie waarvoor binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. een systemische behandeling nodig is c) Eerdere maligniteit die de afgelopen 3 jaar actief is geweest, met uitzondering van lokale geneesbare vormen van kanker die schijnbaar genezen zijn, zoals basaalcel- of plaveiselcelhuidkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoma in situ van de prostaat, cervix of borst d) Deelnemers met een actieve, bekende of vermoedelijke auto-immuunziekte. Deelnemers met diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie waarvoor alleen hormonale substitutie nodig is, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecie) die niet systemisch hoeven te worden behandeld of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen worden ingeschreven e) Deelnemers met een aandoening die binnen 14 dagen na randomisatie Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. systemisch moet worden behandeld met corticosteroïden (dagelijks > 10 mg equivalent aan prednison) of andere immunosuppressiva. Dagelijkse doses inhalatie- of topische steroïden en vervangende bijnierschorshormonen > 10 mg gelijkwaardig aan prednison zijn toegestaan in afwezigheid van actieve auto-immuunziekte f) Deelnemers die eerder behandeld zijn met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, of anti-CTLA-4-antilichaam, of een ander antilichaam of geneesmiddel specifiek gericht op co-stimulatie van T-cellen of checkpointroutes g) Aanwezigheid van pleurale/pericardiale effusie op CT-scan en/of röntgenfoto, tenzij deze via pleuracentese niet cytologisch positief of exsudatief is. Effusies die te klein zijn om veilig te worden afgetapt, zijn aanvaardbaar h) Deelnemers met EGFR-mutatie, ongeacht het type mutatie, zijn uitgesloten. Een niet-plaveiselcelcarcinoom met een onbekende EGFR-mutatiestatus moet op EGFR-mutatie worden getest (er moet een op PCR (polymerasekettingreactie) gebaseerde test worden gebruikt). i) Bekende ALK-translocatie en/of ROS1-herschikking j) Geschiedenis van orgaan- of weefseltransplantatie die systemisch gebruik van immunosuppressiva vereist k) Bekende geschiedenis van positieve test op humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids). LET OP: Een hiv-test moet worden uitgevoerd op locaties waar dit volgens plaatselijke eisen verplicht is. 2) Eerdere/gelijktijdige therapie a) Eerdere thoracale radiotherapie. Andere eerdere radiotherapie is echter toegestaan en moet ten minste 30 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling zijn afgerond, waarbij resterende toxiciteiten vóór opname in het onderzoek moeten zijn verdwenen. b) Gebruik van een onderzoeksmiddel of -apparaat in de 28 dagen voorafgaand aan toediening van de eerste dosis van het onderzoeksmiddel c) Deelnemers die binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste behandeling een levend/verzwakt vaccin hebben gekregen d) Behandeling met botanische preparaten (bijv. kruidensupplementen of traditionele Chinese medicijnen) binnen 2 weken voorafgaand aan de randomisatie Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. /behandeling ten behoeve van algemene ondersteuning van de gezondheid of voor de behandeling van de onderzochte ziekte. Zie paragraaf 7.7.1 voor verboden therapieën e) Pancoast-tumor of andere situaties met chirurgie als deel van het behandelplan. f) Het bestralingsschema zal waarschijnlijk niet voldoen aan long V20 <35% (idealiter <30%) 3) Bevindingen bij lichamelijk onderzoek en laboratoriumonderzoek a) Wit bloedbeeld (WBC) < 2000/μl b) Neutrofielen < 1500/μl c) Bloedplaatjes < 100 x 103/μl d) Hemoglobine < 9,0 g/dl LET OP: Mag binnen 14 dagen na randomisatie Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. geen transfusie krijgen om te voldoen aan geschiktheidscriterium 3.a, 3.b, 3.c en 3.d. e) Serumcreatinine > 1,5 x ULN, tenzij de creatinineklaring ≥ 40 ml/min is (gemeten of berekend aan de hand van de formule van Cockcroft-Gault) voor deelnemers die carboplatine krijgen en ≥ 60 ml/min voor deelnemers die cisplatine krijgen CrCl bij vrouwen = (140- leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 0,85 72 x serumcreatinine bij mg/dl CrCl bij mannen = (140- leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 1,00 72 x serumcreatinine bij mg/dl f) ASAT/ALAT: > 3,0 x ULN g) Totale bilirubine > 1,5 x ULN (uitgezonderd deelnemers met het syndroom van Gilbert die een totaal gehalte aan bilirubine moeten hebben van < 3,0 x ULN) h) Een positief testresultaat voor het hepatitis B-virus of hepatitis C-virus, wat duidt op de aanwezigheid van het virus, bijv. positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg, australiëantigeen) of positief voor hepatitis C-antistof (anti-HCV) (behalve als HCV-RNA negatief is) i) Ontoereikende longfunctie, gedefinieerd als het geforceerde expiratoire volume in 1 seconde (FEV1) ≤ 50% van het voorspelde normale volume of een longdiffusiecapaciteit van koolstofmonoxide (DLCO) ≤ 40% van de voorspelde normale waarde 4) Allergieën en bijwerking a) Geschiedenis van allergie of overgevoeligheid voor bestanddelen van het onderzoeksmiddel b) Geschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam 5) Andere exclusiecriteria Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. a) Gevangenen of deelnemers die onvrijwillig zijn gedetineerd. (Opmerking: in bepaalde specifieke omstandigheden kan een persoon die gedetineerd is, worden geïncludeerd of toestemming krijgen om door te gaan als deelnemer. Hiervoor gelden strikte voorwaarden en de goedkeuring van Bristol-Myers Squibb is vereist) b) Deelnemers die verplicht zijn opgenomen voor behandeling van een psychiatrische of lichamelijke ziekte (bijvoorbeeld een infectieziekte) Opmerking: De lokale goedkeuringsvereisten voor productlabels voor de afzonderlijke chemotherapiegeneesmiddelen in deze studie dienen ook te worden aangehouden bij de bepaling of een proefpersoon voor deelname in aanmerking komt. Exclusiecriteria Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. voor onderhoudsbehandeling 6) Om aan de onderhoudsbehandeling mee te kunnen doen, MAG NIET aan een of meer van de volgende criteria worden voldaan: a) Elke aandoening, met inbegrip van medische, emotionele, psychiatrische of logistieke aspecten, die, naar het oordeel van de onderzoeker, zou voorkomen dat de patiënt zich aan het protocol houdt of het risico zou verhogen dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of het toedienen van onderzoeksmiddelen of de interpretatie van veiligheidsresultaten zou verstoren 7) Bevindingen bij lichamelijk onderzoek en laboratoriumonderzoek a) Serumcreatinine > 1,5 x ULN, tenzij de creatinineklaring ≥ 40 ml/min is (gemeten of berekend aan de hand van de formule van Cockcroft-Gault) b) CrCl bij vrouwen = ([140- leeftijd in jaren] x gewicht in kg x 0,85) / 72 x serumcreatinine in mg/dl c) CrCl bij mannen = ([140- leeftijd in jaren] x gewicht in kg x 1,00) / 72 x serumcreatinine in mg/dl d) ASAT/ALAT: > 3,0 x ULN e) Totale bilirubine > 1,5 x ULN (uitgezonderd deelnemers met het syndroom van Gilbert die een totaal gehalte aan bilirubine moeten hebben van < 3,0 x ULN) Criteria met betrekking tot de geschiktheid voor dit onderzoek zijn met grote zorg afgewogen om de veiligheid van de deelnemers aan het onderzoek zeker te stellen en ervoor te zorgen dat de onderzoeksresultaten bruikbaar zijn. Het is van cruciaal belang dat deelnemers volledig aan alle geschiktheidscriteria voldoen.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1) ECOG prestatiestatus ? 1
2) Lokaal gevorderde histologisch bevestigde NSCLC in stadium IIIA, IIIB of IIIC (T1-2 N2-3 M0, T3 N1-3 M0 of T4 N0-3 M0), volgens de 8e TNM-classificatie, die ontvankelijk is voor definitieve CCRT. Deelnemers die niet zijn ingepland voor mogelijke curatieve operatieve resectie komen in aanmerking. Deelnemers moeten tijdens de screening worden geëvalueerd door het multidisciplinaire team op de locatie (zoals: medisch oncoloog, chirurg, radioloog) om de geschiktheid van de deelnemer voor het onderzoek te beoordelen.
i) Openlijke cT4-ziekte OF
ii) Nodale status N2 of N3 moet zijn aangetoond (door biopsie bij ten minste één N2- of N3-nodus, via EBUS, mediastinoscopie of thoracoscopie) OF
iii) Nodale status N1 moet zijn aangetoond (door biopsie bij ten minste één N1-nodus, via EBUS, mediastinoscopie of thoracoscopie) voor T3-ziekte
Opmerking: dunne-naald-aspiratie/-cytologie is acceptabel voor diagnose- en stadi?ringsdoeleinden
3) Recent gediagnosticeerd en niet eerder behandeld, zonder eerdere lokale of systemische antikankertherapie als primaire behandeling voor lokaal gevorderde ziekte
4) Meetbare aandoening volgens de RECIST 1.1-criteria
5) Tijdens de screening moet van alle deelnemers weefsel naar een centraal laboratorium zijn gestuurd dat binnen 3 maanden voorafgaand aan registratie is verkregen. De biopsie moet door middel van excisie, een holle naald of een operatie zijn uitgevoerd. Aspiratie met een fijne naald wordt niet geaccepteerd.

Om aan de onderhoudsbehandeling van het onderzoek mee te kunnen doen, moet aan de volgende criteria worden voldaan:
1) ECOG prestatiestatus ? 1
2) Geen bewijs voor progressieve aandoening tijdens of na CCRT
3) Geen huidig of voorafgaand gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen voor de eerste dosis van de onderhoudsimmunotherapie, met uitzondering van intranasale en ge?nhaleerde corticosteroïden of systemische corticostero?den in fysiologische doses die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag van een dagelijkse equivalent van prednison. Systemische toediening van stero?den die nodig zijn als profylaxe tegen of ter behandeling van toxiciteiten vanwege CCRT is toegestaan
4) Een eventuele toxiciteit van CCRT moet afnemen naar graad 1 of baseline (met uitzondering van vermoeidheid of alopecia graad 2).
5) Deelnemers in groep A en groep B die nivolumab hebben gekregen, mogen NIET voldoen aan de criteria voor stopzetting van immuuntherapie (paragraaf 8.1.1 van het protocol).

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1) Elke aandoening, met inbegrip van medische, emotionele, psychiatrische of logistieke aspecten die, naar het oordeel van de onderzoeker, zou voorkomen dat de patiënt zich aan het protocol houdt of het risico zou verhogen dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of het toedienen van onderzoeksmiddelen of de interpretatie van veiligheidsresultaten zou verstoren (bijvoorbeeld een aandoening die gepaard gaat met diarree of acute diverticulitis)
2) Actieve infectie waarvoor binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. een systemische behandeling nodig is
3) Eerdere maligniteit die de afgelopen 3 jaar actief is geweest, met uitzondering van lokale geneesbare vormen van kanker die schijnbaar genezen zijn, zoals basaalcel- of plaveiselcelhuidkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoma in situ van de prostaat, cervix of borst
4) Deelnemers met een actieve, bekende of vermoedelijke auto-immuunziekte. Deelnemers met diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie waarvoor alleen hormonale substitutie nodig is, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecie) die niet systemisch hoeven te worden behandeld of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen worden ingeschreven
5) Deelnemers met een aandoening die binnen 14 dagen na aanvang van de randomisatie Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. systemisch moet worden behandeld met corticosteroïden (dagelijks > 10 mg equivalent aan prednison) of andere immunosuppressiva. Dagelijkse doses inhalatie- of topische steroïden en vervangende bijnierschorshormonen > 10 mg gelijkwaardig aan prednison zijn toegestaan in afwezigheid van actieve auto-immuunziekte
6) Eerdere behandeling met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- of anti-CTLA-4-antilichaam, of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek is gericht op co-stimulatie van T-cellen of checkpointroutes
7) Aanwezigheid van pleurale/pericardiale effusie op CT-scan en/of röntgenfoto. Effusies die te klein zijn om veilig te worden afgetapt, zijn aanvaardbaar
8) Deelnemers met EGFR-mutatie, ongeacht het type mutatie, zijn uitgesloten. Een niet-plaveiselcelcarcinoom met een onbekende EGFR-mutatiestatus moet op EGFR-mutatie worden getest.
9) Bekende ALK-translocatie en/of ROS1-herschikking
10) Geschiedenis van orgaan- of weefseltransplantatie die systemisch gebruik van immunosuppressiva vereist
11) Bekende geschiedenis van positieve test op humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of bekend
verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids).
12) Eerdere/gelijktijdige therapie
a) Eerdere thoracale radiotherapie. Andere eerdere radiotherapie is echter toegestaan en moet ten minste 30 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling zijn afgerond, waarbij resterende toxiciteiten voor opname in het onderzoek moeten zijn verdwenen.
b) Gebruik van een onderzoeksmiddel of -apparaat in de 28 dagen voorafgaand aan
toediening van de eerste dosis van het onderzoeksmiddel
c) Deelnemers die binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste behandeling een levend/verzwakt vaccin hebben gekregen
d) Behandeling met botanische preparaten (bijv. kruidensupplementen of traditionele Chinese medicijnen) binnen 2 weken voorafgaand aan de randomisatie Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. /behandeling ten behoeve van algemene ondersteuning van de gezondheid of voor de behandeling van de onderzochte ziekte. Zie paragraaf 7.7.1 van het protocol voor verboden therapieën.
e) Het bestralingsschema zal waarschijnlijk niet voldoen aan long V20 <35% (idealiter <30%)
f) Significant afwijkende bevindingen bij lichamelijk onderzoek en laboratoriumonderzoek
g) Bekende geschiedenis van allergie?n en bijwerking op bestanddeel in onderzoeksmiddelen of monoklonaal antilichaam

In het kader van het onderzoek wordt van de patiënten verwacht dat ze meerdere bezoeken aan de kliniek afleggen, waar de volgende procedures worden verricht: lichamelijk onderzoek, meting van de vitale functies, bloedonderzoeken voor beoordeling van de veiligheid, zwangerschapstesten (voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd) en controle op (ernstige) bijwerkingen. De patiënten wordt gevraagd om vragenlijsten (NSCLC-SAQ, PGIS, FACT-L en EQ-5Q-3L) in te vullen over hun kwaliteit van leven Kwaliteit van leven (Quality of Life, QoL) is een maat in de gezondheidseconomie. Het verwoordt het effect van factoren als symptomen, pijn, psychische gezondheid en welzijn op het leven van mensen. Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (Health-related quality of life, HRQoL) is een maat om uit te rekenen wat de behandeling waarschijnlijk voor gevolgen zal hebben voor het leven van patiënten. . Bij bepaalde bezoeken wordt voor onderzoeksdoeleinden (FK, immunogeniciteit en biomarkeronderzoeken) ook bloed afgenomen. Als er geen gearchiveerd tumorweefsel (15 tot 20 objectglaasjes met tumorweefsel) beschikbaar is of als het monster te lang geleden is afgenomen (≥ 3 maanden), dienen patiënten een nieuwe tumorbiopsie te ondergaan. Als dit klinisch mogelijk is, wordt er ook bij ziekteprogressie een biopsie van de tumor uitgevoerd. Patiënten krijgen bij de screening een radiografisch onderzoek van hun tumoren met behulp van CT. Vóór de start van het onderzoek worden PET-CT-scans uitgevoerd. Volgende beoordelingen met beeldvorming worden elke 12 weken gedurende 2 jaar uitgevoerd, vervolgens elke 6 maanden voor een duur van maximaal 5 jaar tot terugkeer of progressie van de ziekte (bevestigd door middel van blinde onafhankelijke centrale beoordeling). Er wordt een hersen-MRI uitgevoerd voordat het onderzoek start en daarna alleen wanneer dit klinisch is geïndiceerd. De bezoekfrequentie en het aantal uitgevoerde procedures tijdens dit onderzoek worden gewoonlijk beschouwd als de zorgstandaard overtreffend. De procedures worden uitgevoerd door opgeleide medische professionals en er wordt alles aan gedaan om de risico’s voor of het ongemak van de patiënt te beperken. De behandeling van kanker heeft vaak bijwerkingen, waaronder enkele die levensbedreigend zijn. Om een doorlopende gunstige risico-batenanalyse te waarborgen voor geregistreerde patiënten aan het onderzoek, wordt er een onafhankelijke commissie voor gegevenscontrole (DMC) ingesteld die toezicht houdt op de aspecten van veiligheid en werkzaamheid. Daarnaast adviseert de DMC de opdrachtgever over de maatregelen die de commissie nodig acht om de patiënten in het onderzoek te beschermen. BMS bewaakt de veiligheid op rigoureuze wijze om de veiligheid van de patiënten te waarborgen door de veiligheidsgegevens regelmatig en systematisch door te nemen; de gemelde veiligheidsvoorvallen worden nauwlettend opgevolgd; centra en onderzoekers krijgen een training voor de implementatie van de behandelingsstrategie met betrekking tot toxiciteit van nivolumab, ipilimumab en durvalumab. Nieuwe op het immuunsysteem gerichte therapieën (immunotherapieën) zoals nivolumab, ipilimumab en durvalumab kunnen mogelijk klinisch voordeel en verbetering van de resultaten bieden voor patiënten met deze ziekte. Net als voor alle experimentele geneesmiddelen en klinische onderzoeken zijn er echter bekende en onbekende risico’s. De met het onderzoeksmiddel en procedure samenhangende risico’s worden uitgebreid beschreven in het patiëntinformatieblad om te verzekeren dat de patiënten volledig op de hoogte zijn voordat ze instemmen met deelname aan het onderzoek.

Disclaimer

Wat kun je met dit overzicht doen:

CheckMate73L (CA209-73L)

Algemeen

Onderzoekspopulatie

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Heb je interesse in dit onderzoek?