CHIP-AML22/Quizartinib

Het onderzoeken van de veiligheid en werkzaamheid van quizartinib bij kinderen en jongeren met nieuw gediagnosticeerde FLT3-ITD positieve AML met normaal NPM1.

Dit betreft een open-label fase 2 studie met 1 arm in meerdere landen en centra, met een safety run-in. Dit onderzoek is gelinkt aan het CHIP-AML22 Master protocol.

Onderzoekspopulatie

Kinderen en jongeren vanaf 1 maand tot en met 18 jaar oud met FLT3-ITD positieve acute myeloïde leukemie (AML) met normaal NPM1 bij wie de ziekte onlangs is vastgesteld (nieuw gediagnosticeerd).

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1) Geïncludeerd in de CHIP-AML22/Master
Patiënten moeten zijn geïncludeerd in de CHIP-AML22/Master voordat inclusie in de gelinkte trial CHIP-AML22/Quizartinib kan plaatsvinden, en hebben mogelijk al diagnostisch onderzoek ondergaan volgens het Master protocol. De inductiebehandeling mag worden gestart als standaard zorg.

2) FLT3-ITD+ en wild-type NPM1
Aanwezigheid van FLT3-ITD+ en wild-type NPM1 in beenmerg of perifeer bloed, getest door lokale laboratoria, als onderdeel van de standaard zorg diagnostiek. De resultaten van de FLT3-ITD test moeten worden verkregen voor de eerste dosis quizartinib (inductiekuur 1, dag 10).

3) Leeftijd:
Patiënten moeten bij initiële diagnose tenminste 1 maand en ≤ 18 jaar oud zijn.

4) Prestatiestatus
Een Karnofsky prestatiestatus score van >50% voor deelnemers >16 jaar oud, en een Lansky prestatiestatus score van >50% voor deelnemers ≤16 jaar oud.

5) Criteria voor orgaanfunctie:
Aan onderstaande criteria moet worden voldaan voor de start van iedere chemotherapie (e.g., MEC)
a) Adequate nierfunctie, gedefinieerd als:
• Berekende eGFR ≥ 50 mL/min/1.73 m2 met behulp van de Schwartz formule
b) Adequate leverfunctie, gedefinieerd als:
• Totale of directe (geconjugeerde) bilirubine < 5xULN voor leeftijd (≤ 5xULN wanneer gerelateerd aan leukemie), EN
• Aspartaat transaminase (AST) en Alanine transaminase (ALT) <5×ULN (<10xULN wanneer gerelateerd aan leukemie)

6) Levensverwachting: > 6 weken

7) Zwangerschapstest
Een negatieve serum/urine zwangerschapstest (voor alle meisjes ≥leeftijd van menstruatie) binnen 2 weken voor inclusie in de gelinkte quizartinib-trial.

8) Inname quizartinib
Patiënten moeten in staat zijn tot betrouwbare inname of toediening van quizartinib via nasogastrale sonde.

9) Geïnformeerde toestemming
Een getekend informed consent/assent voor de gelinkte quizartinib trial van patiënten en/of ouders of voogd voor minderjarige patiënten, volgens lokale wet- en regelgeving.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Algemene exclusie criteria
a. Patiënten met alleen extramedullaire ziekte
b. Ongecontroleerde of significante cardiovasculaire aandoening, waaronder
i. gediagnosticeerd of vermoedelijk congenitaal long QT syndroom
ii. Geschiedenis van of klinisch significante ventriculaire aritmieën (zoals ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie, of Torsades de Pointes); elke geschiedenis van aritmie wordt besproken met de sponsor, de national coordinator en de Chief Investigator voordat de deelnemers start met de studie.
iii. Gecorrigeerd QT interval >450 ms:
- Gecorrigeerd QTc interval met Fridericia’s formula (QTcF) voor deelnemers ≥ 6 jaar oud op het moment van inclusie.
iv. Verkortingsfractie van 28% of minder tijdens screening voor het CHIP-AML22/Master protocol
v. Geschiedenis van ongecontroleerde angina pectoris of myocardiaal infarct binnen 6 maanden.
vi. Geschiedenis van tweede- (Mobitz II) of derdegraads hartblok (deelnemers met pacemakers komen in aanmerking als ze geen geschiedenis van flauwvallen hebben of klinisch relevante hartritmestoornissen tijdens gebruik van de pacemaker).
vii. Hartslag van <50 slagen/minuut op ECG tijdens screening voor het CHIP-AML22/Master protocol (in het geval van jongeren met een normaal sinusritme en geen aanwijzing voor ander cardiaal disfunctioneren wordt dit besproken met de sponsor, de national coordinator en de Chief Investigator voordat de deelnemer wordt geïncludeerd in de studie)
viii. Ongecontroleerde hypertensie (e.g., systolische bloeddruk en /of diastolische bloeddruk die, bij herhaalde metingen, op of boven het 95e percentiel zit voor geslacht, leeftijd, en lengte).
ix. Geschiedenis van complete linker bundeltakblok.
x. Geschiedenis van New York Heart Association klasse 3 of 4 hartfalen.
c. Bekende geschiedenis van HIV of actieve klinisch relevante lever aandoening (bijv. actieve hepatitis B of actieve hepatitis C)
d. Onderliggende gastro-intestinale aandoening die de absorptie van de studiemedicatie kan beïnvloeden.
e. Gebruik van sterke of gematigde CYP3A inducers zijn verboden voor de gehele duur van de studie. Sterke CYP3A4 inhibitors zijn toegestaan met een gelijktijdige dosis reductie van quizartinib met uitzondering van de safety run-in.
f. Geschiedenis van hypersensitiviteit voor de studiemedicatie en de hulpstoffen
g. Andere ernstige ziekten of medische aandoeningen, die er vermoedelijk voor kunnen zorgen dat afronden van de behandeling volgens het protocol onmogelijk is (e.g., patiënten die niet de studiemedicatie zouden moeten ontvangen volgens de SmPC)
h. Op dit moment deelnemend in andere interventionele onderzoeksprocedures.

2) Additionele exclusie criteria tijdens de safety run-in
a. Patiënten met CNS3 aandoening
b. Gebruik van sterke CYP3A4 inhibitors (Indien patiënt kan stoppen met het gebruik van CYP3A4 inhibitors, is inclusie toegestaan. In zo’n geval is er geen washout nodig voor de sterke CYP3A4 inhibitor).

De extra belasting ten opzichte van de standaard behandeling bestaat uit: - ECGs, maximaal 49 x 3 ECGs - Extra Bloedafnames, maximaal 38x (maar wordt zoveel mogelijk gecombineerd met reguliere bloedafnames) - Zwangerschapstesten, maximaal 20x (maar wordt zoveel mogelijk gecombineerd met reguliere bloedafnames) - Extra beenmergpuncties maximaal 3x (na SCT) - Extra vragenlijsten: maximaal 3x - Invullen dagboek: maximaal voor 238 dagen Risico’s: De volgende bijwerkingen zijn beschreven bij patiënten met AML die het medicijn quizartinib innamen in vergelijkbare doses met de doses in dit onderzoek. Sommige van deze bijwerkingen waren ernstig, voor sommigen was ziekenhuisopname nodig, sommigen waren levensbedreigend of fataal. Verlenging van het QT-interval Het is bekend dat quizartinib veranderingen in de elektrische activiteit van het hart veroorzaakt. Dit wordt verlenging van het QT-interval genoemd. Dit kan leiden tot een onregelmatige hartslag. Dit noemen we aritmie. Dit kan levensbedreigend of fataal zijn. Een type aritmie die het gevolg kan zijn van een verlengd QT-interval wordt “Torsade de pointes” genoemd. Dit is ernstig en kan levensbedreigend zijn, of kan zelfs leiden tot hartstilstand (of een plotseling verlies van hartwerking) of plotseling overlijden. In een groot onderzoek naar quizartinib bij volwassenen met AML die eerder werden behandeld voor AML werd een verlenging van het QT interval gezien bij 3,3% van patiënten (8 van de 241 patiënten). In een ander onderzoek met 265 patiënten waarbij quizartinib in combinatie met chemotherapie werd gegeven (QuANTUM-First, AC220-A-U302), kregen 2 volwassen patiënten een hartstilstand met ernstige aritmie (ventrikel fibrillatie, een ernstige onregelmatige en versnelde hartslag), waarvan 1 patiënt overleed. 1 Patiënt overleed plotseling tijdens de slaap, zonder bekende oorzaak. Het risico op QT-verlenging is groter bij patiënten: • met een aandoening bekend als het lange QT-syndroom. Quizartinib mag niet gebruikt worden bij patiënten met het lange QT-syndroom. • Met een laag gehalte van kalium en magnesium in het bloed. • Met reeds aanwezige hartziekte of eerdere voorgeschiedenis van aritmie Andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval kunnen verlengen, kunnen het risico op verlenging van het QT-interval bij het gebruik van quizartinib verhogen. De arts van uw kind kan dan aangeven dat uw kind deze geneesmiddelen niet samen met quizartinib inneemt. Daarnaast kan inname van bepaalde geneesmiddelen de concentratie van quizartinib in het bloed van uw kind verhogen. Mogelijk moet de dosis quizartinib die uw kind krijgt dan verlaagd worden. Om uw kind goed te controleren op deze bijwerkingen, zullen er tijdens en na de behandeling met quizartinib meerdere ECG’s en bloedtests gedaan worden. Daarnaast kan de behandelend arts van uw kind uw kind adviseren om de dosis van quizartinib te verlagen of te stoppen als uw kind tijdens de behandeling bijwerkingen krijgt. U moet direct contact opnemen met de behandelend arts als uw kind last heeft van één of meer van de volgende zaken: • Een onregelmatige hartslag, duizeligheid, licht in het hoofd of flauwvallen. Dit kan een teken zijn dat de werking van het hart is verstoord. • Diarree en/of braken, of geen normale hoeveelheden kan eten of te drinken. Hierdoor kan het gehalte van mineralen zoals kalium en magnesium in het bloed van uw kind te laag worden, waardoor er een groter risico is op een afwijkend hartritme. Het is belangrijk dat uw kind geen andere medicijnen gebruikt tijdens de behandeling met het medicijn quizartinib, tenzij de dokter heeft verteld dat dit goed is. Onderdrukking van het beenmerg Net als andere geneesmiddelen die bij de behandeling van AML gebruikt worden, kan quizartinib ook onderdrukking van het beenmerg veroorzaken. De bloedwaarden van uw kind zullen goed gecontroleerd worden. Het kan zijn dat uw kind een transfusie met rode bloedcellen of bloedplaatjes nodig heeft als de hoeveelheid rode bloedcellen of bloedplaatjes in het bloed te laag is. Vaak voorkomende bijwerkingen die daarbij gezien worden zijn: • Laag aantal rode bloedcellen (anemie): bij meer dan 50% van de patiënten. • Laag aantal bloedplaatjes: bij meer dan 50% van de patiënten. Hierdoor kan het lichaam minder goed een bloeding stoppen • Laag aantal witte bloedcellen (neutropenie): bij meer dan 50% van de patiënten. Hierdoor kan het lichaam minder goed infecties bestrijden. • Koorts met een verminderd aantal witte bloedcellen (febriele neutropenie): bij 30% van de patiënten. Hierdoor is er een grotere kans op een infectie. • Laag aantal lymfocyten (een bepaald type witte bloedcellen die belangrijk zijn voor het immuunsysteem, lymfopenie): bij 80% van de patiënten. • Laag aantal van alle type bloedcellen (rode bloedcellen, bloedplaatjes, witte bloedcellen) tegelijk (pancytopenie): bij minder dan 5% van de patiënten. Infecties Doordat quizartinib er voor kan zorgen dat de hoeveelheid witte bloedcellen vermindert, is er een groter risico op het ontstaan van infecties. De meest voorkomende infecties zijn: • Longontsteking (meer dan 10% van de patiënten) • Sepsis (10% van de patiënten). Dit is een ernstige, soms levensbedreigende infectie die zich naar het bloed verspreid heeft, en één of meerdere organen kan aantasten, zoals bijvoorbeeld hart, longen, nieren, lever, en de bloedstolling. • Septische shock (1% van de patiënten). Dit is een ernstige, levensbedreigende sepsis, met een lage bloeddruk waardoor de hoeveelheid bloed en zuurstof dat naar de organen gaat verminderd wordt. • Andere schimmel- of virusinfecties en infecties van de bovenste luchtwegen. Bloedingen Doordat quizartinib er voor kan zorgen dat de hoeveelheid bloedplaatjes vermindert, kan uw kind een bloeding krijgen. Dit kan variëren van een lichte bloeding tot een ernstige, levensbedreigende of zelfs fatale bloeding. Het vaakst komen neusbloeding, kneuzing en bloeding van de mond, maag of darmen voor. Minder vaak komen bloeding uit de vagina, in de longen of in de hersenen voor. Differentiatisyndroom Quizartinib kan een aandoening veroorzaken die differentiatiesyndroom wordt genoemd. Dit kan ontstaan als leukemie cellen in het bloed volgroeien. Differentiatiesyndroom werd gezien bij patiënten die behandeld werden met quizartinib bij teruggekeerde AML, of AML die niet goed reageerde op de behandeling. Als quizartinib samen met chemotherapie gegeven wordt, zorgt de chemotherapie er al voor dat de leukemie cellen vernietigd worden. Daarom is het niet waarschijnlijk dat het differentiatiesyndroom bij uw kind zal ontstaan. Symptomen die bij 12 van de 241 volwassen patiënten met AML (5%) in een onderzoek met quizartinib werden gezien zijn: • Ademnood • Koorts • Zwelling van de benen of armen • Lage bloeddruk • Gewichtstoename • Vloeistof rond het hart of de longen • Nierfalen • Pijn in de spieren en botten • Verhoogd gehalte van bilirubine in het bloed In zeldzame gevallen kan differentiatiesyndroom zorgen voor een bloeding in de longen, of acute febriele neutrofiele dermatose. Hierbij hopen neutrofielen (een bepaald type witte bloedcellen) zich op in de huid, waardoor uw kind koorts en/of huiduitslag en huidzweren kan krijgen. U moet direct contact opnemen met de behandelend arts als uw kind last heeft van één of meer van deze symptomen. Als de arts vermoedt dat uw kind mogelijk het differentiatiesyndroom heeft dan kan uw kind zeer snel behandeld worden, bijvoorbeeld met een medicijn dat we corticosteroid noemen, dat via de mond ingenomen wordt of via een infuus. Uw kind zal goed gecontroleerd moeten worden in het ziekenhuis. Tumor lysis syndroom Net als andere geneesmiddelen die bij de behandeling van AML gebruikt worden, zorgt quizartinib er voor dat snel groeiende leukemiecellen worden vernietigd. Als dit heel snel gebeurt met veel leukemiecellen, kan dit zorgen voor een aandoening die we tumor lysis syndroom (TLS) noemen. Hierbij wordt het gehalte van bepaalde stoffen in het bloed te hoog. Dit kan zorgen voor bijvoorbeeld nierfalen. TLS kan ernstig of levensbedreigend zijn. Het is niet bekend of quizartinib TLS kan veroorzaken. TLS ontstaat meestal snel na het begin van de behandeling voor de leukemie. Uw kind zal goed gecontroleerd worden, en als uw kind TLS krijgt kan het nodig zijn dat uw kind extra vloeistof via een infuus krijgt. Bij 5 van de 2566 volwassen patiënten die behandeld werden met quizartinib voor teruggekeerde AML in verschillende studies (0.2%) werd TLS gezien. Andere bijwerkingen van quizartinib: Bij meer dan 20% van de patiënten: • koorts • misselijkheid en braken • diarree • buikpijn • vermoeidheid en/of zwakte • huiduitslag • oedeem (zwelling) van het lichaam • laag gehalte van elektrolyten (kalium, magnesium) in het bloed • hoog gehalte van bepaalde leverenzymen (ALT, AST) of bilirubine in het bloed, wat kan wijzen op leverschade • verminderde eetlust Bij 5-20% van de patiënten: • pijnlijke mond, mogelijk door een schimmel- of virusinfectie • gewichtsverlies • zure of metaalachtige smaak • spijsverteringsproblemen Bij 5% van de patiënten: • infiltratie van de huid met neutrofielen (een soort witte bloedcel), wat leidt tot koorts, huiduitslag of huidzweren. Net als differentiatie syndroom werd dit gezien bij patiënten die behandeld werden voor teruggekeerde AML, en is het niet waarschijnlijk dat dit ontstaat als quizartinib samen met chemotherapie gegeven wordt. Allergische reacties Soms hebben mensen allergische reacties op geneesmiddelen. Een ernstige allergische reactie kan levensbedreigend of dodelijk zijn. Sommige dingen die kunnen gebeuren tijdens een allergische reactie zijn: • Uitslag of netelroos • Problemen met ademhalen, piepende ademhaling • Plotselinge verandering in de bloeddruk waardoor uw kind duizelig wordt of zich licht in het hoofd voelt • Zwelling rond de mond, keel of ogen • Snelle polsslag • Zweten FLT3-ITD-positieve AML-patiënten met een NPM1wt hebben over het algemeen een slechtere prognose. Quizartinib is een FLT3-inhibitor en zou dit potentieel kunnen verbeteren. Het medicijn quizartinib werd al onderzocht bij volwassenen met teruggekeerde AML met deze biologische eigenschappen. Hierbij is quizartinib alleen gegeven, of gecombineerd met chemotherapie. Er werd een betere reactie gezien vergeleken met standaard chemotherapie. Uit eerder onderzoek lijkt het safety profiel acceptabel.

Inductie chemotherapie bestaat uit MEC (mitoxantrone, etoposide, cytarabine) plus Quizartinib als eerste inductiekuur, gevolgd door ADE (cytarabine, daunorubicin, etoposide) plus quizartinib als tweede inductiekuur. Alle patiënten in CR1 (inclusief CRi) na deze 2 inductiekuren zullen HAM (hoge-dosis cytarabine, mitoxantrone) plus quizartinib als 3e kuur ontvangen (consolidatiekuur 1). Deze 3 kuren samen zijn de standaarbehandeling chemotherapie. De interventie die wordt onderzocht in dit protocol bestaat uit het toevoegen van quizartinib gedurende 14 dagen aansluitend aan iedere kuur chemotherapie. Patiënten zullen vervolgens getransplanteerd worden volgens de standaardzorg, met een gematchte allogene donor (allo-SCT). Na een allo-SCT zullen patiënten een vervolgbehandeling krijgen met quizartinib gedurende zes kuren van 28 dagen, die deel uitmaakt van de interventie in deze studie, behalve bij patiënten die MRD-negatief waren (gedefinieerd als leukemische cellen <0,1% in BM) na inductiekuur 1 (in BM1) en die daarna MRD-negatief bleven. Patiënten met >5% leukemische cellen in het beenmerg na inductiekuur 2 worden geacht resistente ziekte (RD) te hebben en zullen stoppen met de behandeling van deze studie, maar zullen wel worden gevolgd voor overleving en zullen worden behandeld volgens de CHIP-AML22 masterprotocol. Als een allo-SCT om welke reden dan ook niet wordt gedaan (gebrek aan geschikte donor, gebrek aan geïnformeerde toestemming, te slechte klinische toestand), krijgen dergelijke (zeldzame) patiënten maximaal twee extra kuren chemotherapie, bestaande uit HA3E (hoge dosis cytarabine, etoposide) plus quizartinib en FLA (fludarabine, cytarabine) plus quizartinib, tenzij ze alsnog voor deze kuren worden getransplanteerd. Dergelijke patiënten zullen ook een voortzetting van de behandeling met quizartinib krijgen zoals boven beschreven, behalve bij patiënten die MRD-negatief waren (gedefinieerd als leukemische cellen < 0,1% in BM) na inductiekuur 1 (in BM1) en die daarna MRD-negatief bleven.