CICILIA

De primaire doelstellingen zijn: - Om de veiligheid en verdraagbaarheid van IT toediening van CyPep-1 te evalueren. - Om de aanbevolen fase II-dosis (RP2D) van CyPep-1 te identificeren. De secundaire doelstellingen zijn: - Om de voorlopige antitumoreffectiviteit van CyPep-1 bij doellaesies te beoordelen. - Om de farmacokinetiek (PK) van CyPep-1 te karakteriseren. De aanvullende verkennende doelstellingen zijn: - Om de voorlopige antitumoreffectiviteit van CyPep-1 in alle laesies te beoordelen (gecombineerde en niet-doel laesies gecombineerd). - Om de overleving na behandeling met CyPep-1 te beoordelen. - Om de immuunmodulerende eigenschappen van behandeling met CyPep-1 te beoordelen.

Algemeen proefontwerp: Dit is een gecombineerde fase I / IIa, open-label dosisverhoging gevolgd door dosisuitbreidingsproef bij personen met gevorderde solide kankers. De proef bestaat uit twee fasen, zoals weergegeven in figuur 2 (zie protocolpagina 14). Fase I - dosisverhoging: In deze fase van het onderzoek zullen veiligheid en tolerantie worden gedocumenteerd en zal de MTD / RP2D worden bepaald. Cohorten van 3 proefpersonen ontvangen 3 IT-injecties met CyPep-1. De DLT-observatieperiode voor elk dosisniveau is 6 weken (5 weken proefbehandeling en 1 week veiligheidscontrole). Screening zal plaatsvinden gedurende de 4 weken voorafgaand aan de start van de CyPep-1-behandeling. In cohorten van drie doses van elk 3 proefpersonen, ontvangen proefpersonen CyPep-1 IT in verschillende concentraties (dosisverhoging) en volumes (afhankelijk van de tumorgrootte), dwz 0,5 mg / ml, 2 mg / ml of 5 mg / ml, respectievelijk. Deze dosisconcentraties zijn geselecteerd op basis van eerdere preklinische ervaring met CyPep-1. Elke proefpersoon ontvangt IT-injectie (s) met CyPep-1 op dag 1 van respectievelijk week 1, 3 en 5. Na elke toediening van CyPep-1 moeten proefpersonen ten minste 4 uur in de kliniek blijven voor veiligheid en PK-monitoring. De gegevens van de extra drie personen in cohort 3 zullen worden gebruikt voor verdere bevestiging van RP2D. Voor elke dosis cohort moet er tussen elke patiënt ten minste 24 uur verstrijken om de behandeling met CyPep-1 te starten. Er is geen dosisverhoging binnen de patiënt toegestaan. De beslissingen over dosisverhoging en MTD worden genomen door de Dosisescalatiecommissie (DEC) na beoordeling van veiligheidsgegevens (inclusief DLT's) van alle personen die het vorige dosiscohort zijn ingegaan en de DLT-observatieperiode hebben voltooid. De DEC bestaat uit alle onderzoekers of aangewezen personen, evenals de medische monitor en vertegenwoordigers van de sponsor. In fase I vindt het vervangen van proefpersonen voor personen die om welke reden dan ook uitvallen, behalve DLT's, alleen plaats voordat de DLT-observatieperiode is voltooid. Er zal geen proefpersonenvervanging plaatsvinden voor personen die zich later terugtrekken. Na voltooiing van fase I worden alle resultaten geëvalueerd door de DEC. Dit omvat veiligheidsgegevens en, indien beschikbaar, andere ondersteunende klinische gegevens (bijv. Werkzaamheid, farmacokinetiek, tumorbiopsieanalyses) van alle proefpersonen in fase I van de studie. De DEC bevestigt de MTD of RP2D (in het geval dat de MTD niet wordt bereikt). Fase IIa - dosisuitbreiding: In deze fase zullen veiligheid en verdraagbaarheid verder worden geëvalueerd in een uitgebreid cohort van 9 proefpersonen op de RP2D van CyPep-1, bepaald in fase I. Tussen elke patiënt moet ten minste 24 uur zijn verstreken om de behandeling met CyPep-1 te starten. Vervanging is toegestaan als een patiënt niet alle drie CyPep-1-injecties ontvangt, tenzij vanwege CyPep-1-gerelateerde toxiciteit. Voor beide fasen blijven proefpersonen in de proef tot het einde van de proef of tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit of stopzetting om een andere reden.

Onderzoeksgebied

therapie, veiligheid, werkzaamheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek, dosis-respons, anders

Soort onderzoek

interventie-onderzoek Meer informatie over de term "interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

PROEF POPULATIE: Patiënten met ongeneeslijke gevorderde of gemetastase Meer informatie over de term "metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde solide tumor maligniteit voor wie geen behandelingsopties bestaan en die een tumorlaesie hebben die toegankelijk is voor intratumorale injectie van CyPep-1.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Histologisch bevestigde diagnose van gevorderde (niet-resecteerbare fase III) of gemetastase Meer informatie over de term "metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde (fase IV) solide tumormaligniteit (inclusief lymfomen) die ongevoelig is voor standaardbehandeling of waarvoor geen standaardtherapie geschikt wordt geacht. Metastatische afzettingen (inclusief cutane / subcutane laesies en metastatische afzettingen in lymfeklieren) van tumoren waarvoor IT-injecties kunnen worden uitgevoerd, komen in aanmerking. Zuivere huidinfiltraties (bijv. Cutane carcinomatose van borstkanker) komen niet in aanmerking.
2. Een tot drie niet-ulceratieve transcutaan toegankelijke laesie (s) voor injectie en meetbaar zoals gedefinieerd door RECIST v1.1. Extra tumorlaesie (s) kunnen worden geselecteerd voor follow-up van de werkzaamheid, maar zullen niet worden onderworpen aan behandeling met CyPep-1. 
3. Aanwezigheid van tumorlaesie (s) (die niet eerder zijn bestraald) geschikt voor biopsie bij screening en in week 6, waaronder de beoogde laesie voor behandeling met CyPep-1 verplicht is en indien mogelijk ook niet-geïnjecteerde laesie (s) ). 
4. Leeftijd ≥ 18 jaar. 
5. Geschatte levensverwachting van ten minste 3 maanden. 
6. Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 of 1 (bijlage B). 
7. Oplossing van toxiciteit als gevolg van eerdere therapie tot klasse <2 (behalve voor alopecia en transaminasen in geval van levermetastase Meer informatie over de term "metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n) zoals gedefinieerd door CTCAE v5.0 (aanhangsel C). 
8. Mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en het protocol na te leven. 
9. Alle personen in de vruchtbare leeftijd (gedefinieerd als <2 jaar na de laatste menstruatie of niet chirurgisch steriel) moeten een negatieve, hooggevoelige zwangerschapstest hebben bij screening (urine / serum) en komen overeen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken volgens de EU Clinical Begeleiding van proefversies Groepsleidraad vanaf het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) tot ten minste 120 dagen na de laatste toediening van CyPep-1. De partners van proefpersonen met een vruchtbare leeftijd moeten ook anticonceptiemethoden toepassen en wordt aanbevolen om geen sperma te doneren. 
10. Adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie: o Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109 / L 
o Hemoglobine ≥ 6,0 mmol / L of 9,67 g / dL 
o Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109 / L o Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN, behalve bij personen met familiale bilirubinemie (ziekte van Gilbert) o Serum ASAT en ALAT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN in geval van levermetastase Meer informatie over de term "metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n) 
o Creatinineklaring ≥ 30 ml / min (volgens Cockcroft-Gault-formule)

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Er is geen limiet aan het aantal eerdere behandelingsregimes, maar eerdere behandeling (en) mogen geen verbindingen omvatten die door IT-injectie worden geleverd, inclusief onderzoeksmiddelen.
2. Deelname aan een ander klinisch onderzoek binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis CyPep-1. 
3. Antikankertherapie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis CyPep-1 (binnen 2 weken voor palliatieve radiotherapie, binnen 1 week voor endocriene therapie). 
4. Grote chirurgische ingreep binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis CyPep-1. 
5. Levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis CyPep-1. 
6. Verwacht dat tijdens deze studie een andere vorm van systemische of gelokaliseerde antineoplastische therapie vereist is. Gelokaliseerde palliatieve radiotherapie voor pijnverlichting is toegestaan op tumorlaesies die niet zijn geselecteerd voor evaluatie van de behandelingsrespons. 
7. Klinisch bewijs van een actieve tweede maligniteit die vordert of actieve behandeling vereist, behalve voor curatief behandelde vroege fase (carcinoom in situ of fase 1) carcinomen of niet-melanoom huidkanker. 
8. Actieve auto-immuunziekte die immunosuppressieve therapie vereist. 
9. Elke aandoening die een continue systemische behandeling met corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednisonequivalenten) of andere immunosuppressiva vereist binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis CyPep-1. Geïnhaleerd, intranasaal of actueel (alleen op gebieden buiten de beoogde laesie (s)) en fysiologische vervangingsdoses van maximaal 10 mg prednison per dag zijn toegestaan bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte. 
10. Abnormale of klinisch significante stollingsparameters naar keuze van de onderzoeker, d.w.z .: o Protrombinetijd - Internationale genormaliseerde ratio (PT-INR) o Geactiveerde gedeeltelijke tromboplastinetijd (APTT) Patiënten die worden behandeld met anticoagulantia zijn uitgesloten als de coagulatieparameters buiten de therapeutische intervallen liggen zoals beschreven in de SPC voor de toegediende behandeling. 
11. Patiënten met anticoagulantia voor wie tijdelijk stopt en start, ondersteund door laagmoleculair heparine (of andere anticoagulatietherapie naar goeddunken van de onderzoeker en / of volgens lokale standaardzorg) tijdens de behandelingsperiode, is geen optie. 
12. Geschiedenis van ernstige allergische afleveringen en / of het oedeem van Quincke. 
13. Bekende overgevoeligheid voor een component van CyPep-1. 
14. Voorafgaande allogene weefsel / vaste orgaantransplantatie, stamcel- of beenmergtransplantatie. 
15. Bekend actief humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Onderwerp komt in aanmerking wanneer normale niveaus van CD4 aanwezig zijn. 
16. Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). van het centrale zenuwstelsel (CZS) die symptomatisch of voortschrijdend is of die huidige therapie vereist (bijv. Bewijs van nieuwe of vergrote CZS-metastase Meer informatie over de term "metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). of nieuwe neurologische symptomen die kunnen worden toegeschreven aan CZS-metastase Meer informatie over de term "metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). ). 
17. QTcF> 480 ms, geschiedenis van lang of kort QT-syndroom, Brugada-syndroom of bekende geschiedenis van QTc-verlenging of Torsade de Pointes. 
18. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven. 
19. Elke ernstige en / of onstabiele reeds bestaande medische, psychiatrische of andere aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker de veiligheid van het onderwerp, het verkrijgen van schriftelijke geïnformeerde toestemming of naleving van het testprotocol zou kunnen verstoren.

Zie protocolsectie 1.6 'Potentiële risico's en voordelen'.

Niet van toepassing.