CL1-81694-001

Primaire doelstelling: bepalen van de maximaal getolereerde dosis (MTD) en de bijbehorende dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) van S 81694. Secundaire doelstellingen: - definiëren van het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van S 81694; - definiëren van de aanbevolen fase II-dosis (RP2D); - bepalen van het farmacokinetiek (PK)-profiel van S 81694 en zijn metaboliet(en); - verkennen van het verband tussen PK en geselecteerde bijwerkingen; - verkennen van een eventuele blootstelling-responsrelatie voor veiligheid, werkzaamheid en farmacodynamiek; - verkennen van vroege tekenen van antitumorwerkzaamheid; - identificeren van mogelijke voorspellende biomarkers van werkzaamheid.

Dit is een fase I, voor het eerst bij mensen uitgevoerd, open-label, niet-gerandomiseerd, in meerdere centra uitgevoerd, multinationaal, niet-vergelijkend, dosisescalatieonderzoek in opeenvolgende cohorten van volwassen patiënten met gevorderde/geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde solide tumoren voor wie geen standaard behandelingsopties (meer) beschikbaar zijn. De dosisescalatie werd aan het begin van de studie uitgevoerd volgens een 3+3 opzet; zodra amendement #4 is goedgekeurd, zal dit worden omgezet naar een Bayesian Logistic Regression Model (BLRM) om de MTD te kunnen vaststellen. Stappen van maximaal 100% van de dosis uit voorgaand cohort zijn toegestaan, ervan uitgaande dat de voorgestelde dosis overeenkomt met het EWOC criterium (Escalation with Overdose Control).

Onderzoeksgebied

Diagnostiek, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Volwassen patiënten met gevorderde/geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde solide tumoren voor wie geen effectieve standaardbehandeling meer beschikbaar is of standaardbehandeling als ongeschikt wordt beschouwd.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

- Mannelijke of vrouwelijke patiënten met een leeftijd ≥ 18 jaar.
- Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van een gevorderde / geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde solide tumor bij patiënten voor wie geen effectieve standaardtherapie beschikbaar of geschikt is;
- Voor patiënten die deelnemen aan de uitbreiding cohort bij RP2D, met goedkeuring van pre- en post-behandeling biopten;
- Een verstreken periode van 4 weken of, in afwezigheid van toxiciteit, een periode van 5 halfwaardetijden tussen de afronding van de voorafgaande anti -neoplastische therapie met biologische, immunologische of doelgerichte antikankertherapie en de eerste toediening van S 81694. Een verstreken periode van 6 weken voor nitrosoureums of mitomycine C;
- Voorafgaande radiotherapie is toegestaan op voorwaarde dat niet meer dan 25% van de beenmerg reserve is bestraald;
- Gecontroleerde CZS aantasting is geaccepteerd zolang therapie met corticosteroïden en / of anticonvulsiva niet noodzakelijk is
- Volledig herstel (terug naar baselinewaarden) of herstel naar NCI CTCAE graad ≤ 1 van alle acute toxiciteit als gevolg van eerdere antikankertherapie behalve alopecia, graad 2 paresthesie, graad 2 hyper- of hypothyreoïdie en andere niet-klinisch significante bijwerkingen;
- ECOG (WHO) performance score 0-1
- Effectieve anticonceptie, zowel voor vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd als voor mannelijke patiënten met partners in de vruchtbare leeftijd;
- Aanvaarbaare hematologische en chemische bloedwaarden bepalingen

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

- Zwangerschap, het geven van borstvoeding of de mogelijkheid om zwanger te worden of vader te worden tijdens de studie;
- Een bloedtransfusie ≤ 3 weken voor de start van de behandeling;
- Episode(s) van klinisch relevante actieve bloedingen in de afgelopen 3 weken;
- Een bekende voorgeschiedenis van hemolytische anemie (inclusief G6PD-deficiëntie), trombotische trombocytopenische purpura (TTP), microangiopathische hemolytische anemie (MAHA), hemolytisch uremisch syndroom (HUS);
- Een ingrijpende operatie in de 4 weken voorafgaand aan de eerste dag dat de onderzoeksmedicatie wordt toegediend zonder herstel van ECOG 0-1.
- Elk van de volgende aandoeningen in de afgelopen 6 maanden: myocardinfarct, instabiele angina pectoris, een coronaire / perifere bypassoperatie, symptomatisch congestief hartfalen, cerebrovasculair accident of TIA, een longembolie, diepe veneuze trombose of trombolyse;
- Klinisch significante respiratoire of metabole ziekten die niet onder controle kunnen worden gebracht met behulp van medicatie;
- Patiënten met een instabiele hoge bloeddruk;
- Aanwezigheid van risicofactoren voor torsade de pointes (bijvoorbeeld hartfalen, hypokaliëmie, familiale voorgeschiedenis van het lange QT-syndroom);
- Patiënten die een behandeling hebben ondergaan met een hoge dosis chemotherapie waardoor een stamceltransplantatie noodzakelijk was
- Bekende actieve of ongecontroleerde infecties (bacteriële, schimmel, virale waaronder ook HBV en HCV-infecties); patiënten die seropositief zijn na HBV vaccinatie komen in aanmerking, alsmede patiënten die HBV en HCV seropositief zijn, maar negatief voor het virale DNA aangetoond door middel van RT-PCR.
- Patiënten waarvan bekend is dat ze HIV seropositief zijn;
- De bekende aanwezigheid van orgaandysfunctie, een ernstige ziekte, een medische aandoening, of een andere medische voorgeschiedenis, inclusief laboratorium afwijkingen,die naar het oordeel van de onderzoeker, naar alle waarschijnlijkheid kunnen interfereren met de deelname van de patiënt in het onderzoek of met de interpretatie van de resultaten;
- Iedere aandoening of alle omstandigheden (bijv bekende of vermoedelijke slechtetherapietrouw, psychische instabiliteit, geografische ligging, enz.) die mogelijk, naar het oordeel van de onderzoeker, van invloed kunnen zijn op het vermogen van de patiënt om het informed consent volledig te begrijpen en te ondertekenen en volledig te kunnen voldoen aan alle studie procedures
- Patiënten die, binnen 7 dagen voor de eerste inname van S 81694, een behandeling krijgen of hebben gekregen met sterke inductoren van FMO1 en FMO3
-Patiënten die gevoelige CYP3A4 substraten, CYP3A4 en BCRP substraten met een smalle therapeutische index (NTI) krijgen

Volgens de toxiciteitsonderzoeken lijkt het veiligheidsprofiel van S 81694 beheersbaar te zijn, waarbij de toxiciteit van het doelorgaan lijkt te zijn gerelateerd aan zijn farmacologische werkingsmechanisme en voornamelijk wordt waargenomen in het hemolymfopoietisch systeem en marginaal in het maag-darmkanaal. De patiënten ondergaan een volledig klinisch onderzoek en beoordelingen aan de hand van een elektrocardiogram (ecg). Bloed- en urinemonsters worden frequent afgenomen. De totale hoeveelheid bloed voor onderzoeksbeoordelingen die tijdens de inductieperiode, de eerste behandelingscyclus en de periode aan het eind van de behandeling wordt afgenomen, ligt rond de 348 ml. De omvang van de tumor zal worden bepaald via CT of MRI. Zwangerschapstests voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd zullen worden uitgevoerd. Uitsluitend bij patiënten ingeschreven in het uitbreidingsgedeelte van het onderzoek zal een vers tumorweefselbiopt worden afgenomen. Risico's geassocieerd met deelname aan het onderzoek: -De risico's van het laten afnemen van een bloedmonster afgenomen uit een ader zijn pijn, bloeduitstorting en infectie en de prik kan bovendien duizeligheid en flauwvallen veroorzaken. -De risico's van biopsieën zijn pijn op de plaats van de biopsie, gevoeligheid, bloeduitstorting, bloeding en infectie.

S 81694, toegediend als intraveneuze infusie, zal worden gedoseerd op basis van de lichaamsoppervlakte van de patiënt. De dosis zal worden geëscaleerd volgens de onderzoeksopzet. Dosiswijziging tijdens een behandelingscylus wordt verwacht.