CLGK974X2101

Primair: - Het bepalen van de hoogste dosering en of aanbevolen dosering die veilig toegediend kan worden van LGK974 als monotherapie en in combinatie met PDR001 bij volwassen patiënten met maligniteiten die afhankelijk zijn van de Wnt signaalketen zoals gedefinieerd in de inclusiecriteria. Secundair: Het onderzoeken van de veiligheid en verdraagbaarheid van een behandeling met LGK974 alleen en in combinatie met PDR001. Het onderzoeken van de PK en de farmacologische actieve metaboliet, LHA333, wanneer LGK974 alleen alswel in combinatie met PDR001 gegeven wordt. Het bepalen van de PD response van LGK974 in tumorweefsel en/of huid. Het vaststellen van de PK/PD relatie van LGK974. Het bepalen van de anti tumor activiteit van LGK974, zowel alleen als in combinatie gegeven met PDR001.

In dit open-label, multicenter, fase I onderzoek zal LGK974 alleen en in combinatie met PDR001 voor het eerst aan mensen worden toegediend. LGK974 alleen: Het onderzoek begint met een dosis escalatie gedeelte. Hierbij zullen patiënten dagelijks een of meerdere capsules LGK974 innemen. De behandeling bestaat uit kuren van 28 dagen. De patiënten zullen in groepen een oplopende dosering ontvangen, voor het bepalen van de MTD (maximaal getolereerde dosis). De startdosering is 10 mg per dag. Er wordt gebruik gemaakt van een “two-parameter Bayesian logistic regression” model om de MTD te bepalen. Naar verwachting zullen ongeveer 80 patiënten deelnemen aan het dosis escalatie gedeelte van de studie. Zodra de MTD bepaald is, zal de patiëntengroep worden uitgebreid (dosis expansie fase van het onderzoek) met ongeveer 30 patiënten, om de veiligheid en verdraagbaarheid beter te kunnen onderzoeken en een voorlopige aanname te kunnen doen wat betreft de effectiviteit van LGK974. Van deze 30 patienten zullen er ongeveer 10 patienten zijn van elk van de volgende specifieke populaties: - Gedcoumenteerde B-RAF mutatie colorectaal kanker met RNF43 mutatatie en of RSPO fusie - Alvleesklierkanker met RNF43 mutatie - kankersoorten waarbij de histologisch aangetoond is dat ze genetische veranderingen hebben in de Wnt signaalketen, zoals een genfusie in RSPO en RNF43 mutaties (in overleg met Novartis).  Voor de combinatiearm: zal het op de zelfde manier als hierboven gaan. PDR001 zal eens in de 28 dagen per een infuus aan de patienten gegeven worden.Voor de combinatiearm zullen ongeveer 35 patienten gaan deelnemen aan escalatie gedeelte (dit zijn patienten die melanoom hebben en die ongevoelig waren bleken op een eerdere anti-PD1 behandeling) en 40 patienten aan het expansiegedeelte (patienten met alvleesklierkanker, trippel negatieve borstkanker, melanoom en hoofd en hals plaveiselcelcarcinoom). Patiënten zullen doorgaan met de behandeling totdat hun ziekte progressief wordt of totdat er onacceptabele bijwerkingen ontstaan. Patiënten kunnen stoppen met de studie wanneer zij hun toestemming terugtrekken of wanneer de arts oordeelt dat de behandeling niet langer in het belang van de patiënt is.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Anders, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Volwassen patiënten met een (d.m.v. histologie bevestigde) diagnose van verergerde en of progressieve kanker ondanks de behandeling van de standaardtherapie of waarvoor geen standaardtherapie bestaat van een van de volgende diagnoses: Voor de LGK974 monotherapie: - B-RAF gedocumenteerde colorectaal kanker (en een RNF43 mutatie en of RSPO fusie voor het dosisexpansie gedeelte) - Alvleesklierkanker (met een RNF43 mutatie voor het dosisexpansie gedeelte)  - kankersoorten met een histologisch bevestigde genetische veranderingen in de Wnt signaalketen, zoals genfusies in RSPO en mutaties in RNF43 Voor combinatie van LGK974 en PDR001: - alvleesklierkanker - trippel negatieve borstkanker - melanoom - hoofd en hals plaveiselcelcarcinoom

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Patiënten met een diagnose van een lokale verergerde of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde kanker die progressief is geworden ondanks de standaard behandeling of voor wie geen effectieve vorm van behandeling bestaat en waarbij histologisch een van de volgende ziekte indicaties is bevestigd:
- Single LGK974 arm – Dose escalatie gedeelte: B-RAF gedocumenteerde colorectale kanker of alvleesklierkanker. Ook patiënten met een vorm van kanker waarbij stroomopwaarts in de Wnt signaaltransductieroute genetische veranderingen zijn gevonden, zoals genfusies in RSPOs en mutaties in RNF43 zijn geschikt voor de studie in overleg met Novartis.
- Single LGK974 arm – Dose expansie gedeelte: B-RAF gedocumenteerde colorectale kanker met gedocumenteerde RNF43 mutatie en/of RSPO fusies of alvleesklierkanker met gedocumenteerde RNF43 mutatie. Ook patiënten met een vorm van kanker waarbij stroomopwaarts in de Wnt signaaltransductieroute genetische veranderingen zijn gevonden, zoals genfusies in RSPOs en mutaties in RNF43 zijn geschikt voor de studie in overleg met Novartis.- Combinatiearm LGK974 en PDR001: dose escalatie gedeelte: Patiënten met de volgende vormen van kanker die voorbehandeld zijn met anti-PD1 en waarbij de beste response hierop progressieve ziekte is (primair refractair): melanoom, long plaveiselcelcarcinoom, HNSCC. Patienten met slokdarm plaveiselcelcarcinoom baarmoederhals plaveiselcelcarcinoom of TNBC zijn behandelnaief of primair refractief op anti PD1 behandeling
- Combinatiearm LGK974 en PDR001: dose expansie gedeelte: patienten met alvleesklierkanker, bepaalde vorm van borst kanker (TNBC), melanoom of hoofd en hals plaveiselcelcarcinoom. patienten met een vorm van plaveiselcelcarcinoom moeten ook progressief zijn tijdens of na een behandeling met patinum gebaseerd chemotherapie.- WHO performance status van 0-2
nderzoeker

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Patiënten met een primaire tumor in het centrale zenuwstelsel of met ongecontroleerde, symptomatische Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). s in de hersenen die niet adequaat behandeld zijn. Patiënten met symptomatische Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). s in de hersenen die wel adequaat behandeld zijn, zoals met radiotherapie of met een resectie zijn niet uitgesloten als de geassocieerde symptomen stabiel zijn en als deze patienten geen continue behandeling met glucocorticoïden vereisen.
2. Verminderde pompwerking van het hart waaronder ook onderstaande:
- Gecorrigeerde QT interval (QTc) > 480 milliseconde bij baseline ECG.
- Klinisch significante, ongecontroleerde hartziekte (b.v. instabiele angina pectoris, hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, ventriculaire of atriale aritmieën.
Myocardinfarct (hartaanval) in de afgelopen 3 maanden.
3. Patiënten met een of meerdere van de volgende laboratoriumwaarden bij baseline:
- (Absolute) neutrofielen < 1.0 x 109/L
- Thrombocyten < 75 x 109/L
- Hemoglobine < 9.0 g/dL
- Kreatinineklaring (berekend of gemeten) < 50 ml/min
- Bilirubine > 1.5 x bovengrens van normaal [ULN]
- Aspartate transaminase (AST) en alanine transaminase (ALT) > 3.0 x bovengrens van normaal [ULN], of AST en ALT > 5.0 x bovengrens van normaal [ULN] bij lever Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n.
4. Verminderde werking van het maagdarmstelsel of aandoeningen aan het maagdarmstelsel die de absorptie van oraal toegediende LGK974 significant zou kunnen veranderen (b.v. ontstekingsziekten, ongecontroleerde misselijkheid, overgeven, diarree, malabsorptiesyndroom of een resectie van de dunne darm).
5. Aanwezigheid van toxiciteit van gradering CTCAE> 2 (behalve haarverlies) als gevolg van eerdere behandeling
6. Kwaadaardige aandoeningen anders dan de in dit onderzoek behandelde aandoeningen.

LGK974 is alleen en in combinatie met PDR001 nog niet eerder aan mensen toegediend. Gebaseerd op de resultaten van dierproeven zijn de meest waarschijnlijke en meest ernstige bijwerkingen van LGK974 bij mensen te verwachten in het maagdarmstelsel. Dit zouden bijwerkingen kunnen zijn zoals diarree, buikpijn, ontstekingen en bloedingen. Effect op het beenmerg zou een afname van het aantal bloedcellen in het lichaam tot gevolg kunnen hebben. Dit kan resulteren in moeheid, ontstekingen en bloedingen. Door de effecten op de nieren en lever zou het kunnen dat deze organen niet goed werken. De effecten die gezien zijn bij dieren op de groei van tanden en botten worden niet verwacht bij volwassen mensen, maar LGK974 zou kunnen verhinderen dat botbreuken normaal genezen en de mogelijkheid van tandproblemen kan niet worden uitgesloten. Uit recent onderzoek met PDR001 blijkt dat de meeste bijwerkingen zijn: diaree, moeheid, misselijkheid, schildklierafwijkingen, jeuk, huiduitslag en overgeven. PDR001 behoord tot de PD1 klasse medicatie en daarvan zijn bekend dat deze samen gaan met immuun gerelateerde bijwerkingen zoals huidreacites, longonsteking. De meeste bijwerkingen van LDK974 tot nu toe zijn smaakverlies, verminderde eetlust, misselijkheid, moeheid, diaree, overgeven, verhoogd kalium en verlaagd magnesiumgehalte. Overige risico’s en ongemakken die kunnen voorkomen zijn ten gevolge van bloedafname en afname van huid- en tumorbiopten. Bij een CT, DEXA scan en rontgenfoto wordt de patiënt blootgesteld aan straling. Deze straling valt binnen de normen die hiervoor in ons land gesteld zijn. Mogelijk kan een patiënt allergisch reageren op het contrastmiddel gebruikt bij CT scan.

Dagelijkse inname van 1 of meerdere capsules LGK974 (alternatieve doseringsschema's zijn mogelijk). PDR001 zal eens in de 28 dagen worden toegediend per infuus in het ziekenhuis.

Het getoonde overzicht van studielocaties is (nog) niet compleet. Check met uw arts of deze studie ook nog ergens anders loopt.

• Erasmus MC