CLN-081-001 (4646/0004)

Doelstellingen voor fase 1: Primaire doelstellingen • Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van oraal toegediende monotherapie met CLN-081. • Bepalen van de maximaal verdraagbare dosis (maximum tolerated dose, MTD) van oraal toegediende monotherapie met CLN-081. Secundaire doelstellingen • Beoordelen van de antitumoractiviteit van oraal toegediende monotherapie met CLN-081. • Karakteriseren van bepaalde farmacokinetische (PK) parameters die verband houden met oraal toegediende monotherapie met CLN-081. • Beoordelen van de activiteit van oraal toegediende monotherapie met CLN-081 bij patiënten met bekende ziekte van het centraal zenuwstelsel (CZS). Verkennende doelstellingen • Verkennen van zowel bloedgerelateerde als intratumorale farmacodynamische (PD) markers van oraal toegediende monotherapie met CLN-081. Doelstellingen voor fase 2a: Primaire doelstellingen • Totaal responspercentage (overall response rate, ORR) van oraal toegediende monotherapie met CLN-081. • Bepalen van de aanbevolen fase 2-dosis (recommended Phase 2 dose, RP2D) van oraal toegediende monotherapie met CLN-081. Secundaire doelstellingen • Evalueren van de duur van de respons (duration of response, DOR), ziektecontrolepercentage (disease control rate, DCR), mediane progressievrije overleving (progression-free survival, PFS) en totale overleving (overall survival, OS), en landmark PFS-en OS-percentages van patienten behandeld met oraal toegediende monotherapie met CLN-081. • Bevestigen van de veiligheid en verdraagbaarheid van oraal toegediende monotherapie met CLN-081. • Verder karakteriseren van bepaalde PK-parameters die verband houden met oraal toegediende monotherapie met CLN-081 en relaties met verschillende maten van klinische respons. • Beoordelen van de activiteit van oraal toegediende monotherapie met CLN-081 bij patiënten met bekende CZS-ziekte. • Vergelijken van de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van CLN-081 tweemaal daags (b.i.d.) toegediend met dezelfde totale dosis eenmaal daags (q.d.) toegediend. Verkennende doelstellingen • Verder karakteriseren van zowel bloedgerelateerde als intratumorale PD-markers van oraal toegediende monotherapie met CLN-081.

Dit is een fase 1/2a-, open-label, multicenter, eerste onderzoek bij mensen (first-in-humans, FIH) ter evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid, PK, PD en preliminaire werkzaamheid van CLN-081 bij patiënten met niet-kleincellige longkanker (NSCLC) die EGFR (epidermale groeifactorreceptor) exon 20-insertiemutaties bevat. Dit onderzoek is onderverdeeld in drie delen: Fase 1-dosisescalatie, fase 1-dosisuitbreiding en fase 2-dosisuitbreiding. Fase 1-dosisescalatie De dosisescalatie in dit onderzoek zal worden uitgevoerd met een opzet met versnelde titratie in combinatie met een 'rolling six'-opzet. • De dosisescalatie zal aanvankelijk plaatsvinden volgens de opzet met versnelde titratie, waarbij per dosisniveau één nieuwe patiënt wordt toegelaten. • Bij een voorval van CLN-081-gerelateerde toxiciteit van graad ≥ 2 tijdens cyclus 1 wordt de dosisescalatie omgezet in de 'rolling six'-opzet, waarbij in totaal 3-6 patiënten per dosisniveau worden toegelaten. • Bovendien kunnen, in plaats van CLN-081-gerelateerde AE's van graad ≥ 2, dosisniveaus die oorspronkelijk waren toegelaten als cohorten met versnelde titratie verder worden verkend met behulp van de 'rolling six'-opzet mocht dat dosisniveau serumconcentraties te zien gegeven die in preklinische modellen geassocieerd waren met werkzaamheid Fase 1-dosisuitbreiding Tijdens de dosisescalatie kunnen een of meer cohorten worden geselecteerd voor uitbreiding, waarbij in totaal maximaal 13 patiënten met een evalueerbare respons worden toegelaten op een dosisniveau waarbij tijdens de dosisescalatie ≥ 1 objectieve respons is vastgesteld, en op voorwaarde dat de dosis verdraagbaar wordt geacht. Het totale aantal patiënten met een evalueerbare respons die in een gegeven uitbreidingscohort worden toegelaten hangt af van het aantal patiënten met een evalueerbare respons die tijdens de dosisescalatie zijn toegelaten. Als er tijdens de escalatie bijvoorbeeld zes patiënten met een evalueerbare respons op een bepaald dosisniveau zijn toegelaten, zullen er nog zeven tot de uitbreiding van dat dosisniveau worden toegelaten. Fase 2a-dosisuitbreiding Er kan een verkenning worden uitgevoerd van verdere dosisuitbreiding in het fase 2a-gedeelte van het onderzoek. Er kunnen nog 23 patiënten met een evalueerbare respons worden toegelaten op elk dosisniveau waarop ≥ 4 bevestigde objectieve responsen zijn waargenomen en waarop er aan de vooraf vastgestelde veiligheidscriteria is voldaan in de groep met 13 patiënten met een evalueerbare respons die oorspronkelijk waren toegelaten als deel van de fase 1-escalatie en -uitbreiding van dat dosisniveau. Daarnaast kunnen er een of meer cohorten worden toegevoegd waarin de patiënten CLN-081 q.d. krijgen toegediend naast de initiële toediening b.i.d. Het onderzoek bestaat voor elke patiënt uit drie perioden: • Screening: Tot 28 dagen vóór het begin van de behandeling. • Behandeling: CLN-081 wordt tijdens elke cyclus van 21 dagen q.d. en/of b.i.d. toegediend. Follow-up: De patiënten zullen worden gecontroleerd op veiligheid na stoppen met het onderzoeksgeneesmiddel en overleving na het begin van de langetermijnfollow-up.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Anders, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

• Alle toegelaten patiënten: Alle patiënten die het toestemmingsformulier ondertekenen en bevestigd zijn als In aanmerking komend Meer informatie over de term "In aanmerking komend" In aanmerking komen met betrekking tot de ontwikkeling van geneesmiddelen verwijst doorgaans naar de eisen waaraan deelnemers moeten voldoen om te kunnen worden geselecteerd voor deelname aan een klinisch onderzoek. De eisen (criteria) omvatten vaak niet alleen elementen die deelname toestaan (inclusiecriteria) maar ook bijzonderheden die voorkomen dat iemand deelneemt (exclusiecriteria). en toegewezen zijn aan een behandelingscohort. • Alle behandelde patiënten: Alle patiënten die ten minste één dosis CLN-081 krijgen. • PK-patiënten: Alle patiënten die ten minste één dosis onderzoeksmedicatie krijgen en voor wie gegevens beschikbaar zijn over de concentratie van CLN-081 in plasma. • Patiënten met evalueerbare respons: Alle behandelde patiënten in de 'rolling six', fase 1-uitbreiding en fase 2a-uitbreiding met meetbare ziekte bij baseline en één van de volgende: 1) ten minste één tumorbeoordeling na toediening, 2) beoordeling vóór de eerste beoordeling van de werkzaamheid als gevolg van klinische ziekteprogressie of toxiciteit of 3) overlijden ofwel tijdens de behandeling ofwel binnen 2 dagen na de laatste dosis CLN-081. Bovendien zal elke patiënt in het cohort met versnelde titratie met meetbare ziekte die voldoet aan een van de drie criteria en die op basis van zijn/haar behandelingsvoorgeschiedenis in aanmerking kwam voor de andere delen van het protocol worden opgenomen in de populatie met evalueerbare respons. • PD-patiënten: Alle patiënten die ten minste één dosis CLN-081 krijgen en evalueerbare gegevens hebben voor gefosforyleerde EGFR in circulerende tumorcellen van afgenomen weefselmonsters. • Biomarkerpatiënten: Alle patiënten die ten minste één dosis CLN-081 krijgen en evalueerbare gegevens hebben voor EGFR exon-20-genotypering in een genomisch DNA-monster verkregen uit afgenomen weefselmonsters of monsters vol bloed.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Histologisch of cytologisch bevestigde terugkerende en/of metastatische NSCLC.
2. Een gedocumenteerde EGFR exon 20-insertiemutatie aangetoond door een test die routinematig door elke instelling wordt gebruikt en die wordt uitgevoerd in een CLIA-gecertificeerd of gelijkwaardig laboratorium.
3. Eerdere behandeling tegen de achtergrond van terugkerende/metastatische ziekte inclusief: a. Een op platina gebaseerd chemotherapeutisch regime (of een ander chemotherapeutisch regime als op platina gebaseerde chemotherapie is gecontra-indiceerd). b. Elke andere goedgekeurde standaardtherapie die beschikbaar is voor de patiënt, tenzij deze therapie gecontra-indiceerd is, voor de patiënt ondraaglijk is of door de patiënt wordt geweigerd. In het geval van een patiënt die een dergelijke therapie weigert, moet documentatie waaruit blijkt dat de patiënt is geïnformeerd en heeft geweigerd in het medisch dossier worden opgenomen
4. Meetbare ziekte aan de hand van RECIST 1.1.
5. Leeftijd ≥ 18 jaar.
6. Functionele status 0 of 1 volgens de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
7. In staat zijn om pillen oraal in te nemen.
8. De volgende laboratoriumwaarden hebben:
a. Serumcreatinine < 1,5 × ULN of indien hoger dan normaal, dan moet de berekende creatinineklaring (CrCl) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 zijn (aan de hand van de formule van Cockroft-Gault); het werkelijke lichaamsgewicht moet worden gebruikt voor de CrCl, tenzij BMI > 30 kg/m2, in welk geval het magere lichaamsgewicht moet worden gebruikt.
b. Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN, behalve bij een voorgeschiedenis van syndroom van Gilbert.
c. Aspartaattransaminase en alaninetransaminase ≤ 2,5 × ULN, of ≤ 5 × ULN als de waarde het gevolg is van tumoringroei in de lever.
d. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl bij afwezigheid van een transfusie ≤ 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel op C1D1.
e. Bloedplaatjes ≥ 100 × 10E9 cellen/l.
f. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 × 10E9 cellen/l.
9. In staat zijn om een schriftelijk toestemmingsdocument te begrijpen en bereid zijn om dit te ondertekenen.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Alleen eerdere exon 20-patiënten
1. Geen eerdere behandeling met een op EGFR exon 20- insertie gericht geneesmiddel (bv. poziotinib, TAK788, tarloxotinib, JNJ-61186372)
Alleen patiënten in de ‘rolling six’, fase 1-uitbreiding en fase 2a-uitbreiding
2. Eerdere behandeling met een op EGFR exon 20-insertie gericht geneesmiddel (bv. poziotinib, TAK788, tarloxotinib, JNJ-61186372).
Alle patiënten
3. Behandeling met een of meer van de volgende: a. Een EGFR-tyrosinekineaseremmer (TKI) ≤ 8 dagen of 5 x de eliminatiehalfwaardetijden in de terminale fase, naargelang welke periode het langst is, vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel op C1D1. b. Systemische antikankerbehandeling (uitgezonderd EGFR-TKI’s als hierboven beschreven) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel op C1D1. c. Immunotherapie ≤ 28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel op C1D1. d. Radiotherapie ≤ 28 dagen en palliatieve bestraling ≤ 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel op C1D1. Indien bestraald, moeten de laesies een duidelijke progressie vertonen voordat ze in aanmerking komen voor evaluatie als doelwitlaesies. e. Zware operatie (uitgezonderd aanbrengen van vaattoegang) ≤ 28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel op C1D1.
4. Hebben van een niet-verdwenen toxiciteit van graad ≥ 2 van eerdere antikankerbehandeling, behalve voor alopecia en huidpigmentatie. Patiënten met chronische maar stabiele graad 2-toxiciteiten kunnen tot het onderzoek worden toegelaten na overeenstemming tussen de onderzoeker en de verrichter.
5. Hebben van bekende of vermoede hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n of ruggenmergcompressie, tenzij de aandoening asymptomatisch is geweest, operatief en/of met bestraling behandeld is, en stabiel is geweest zonder dat escalatie van corticosteroïden of anticonvulsiva gedurende ten minste vier weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of C1D1.
6. Eerdere behandeling met CLN-081.
7. Bekende overgevoeligheid voor CLN-081 of geneesmiddelen met een vergelijkbare structuur of klasse.
8. Medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, geneesmiddel-geïnduceerde interstitiële longziekte, behandelingsgerelateerde pneumonitis waarvoor steroïdenbehandeling nodig was, of aanwijzingen van klinisch actieve interstitiële longziekte.
9. Hartaandoeningen als volgt: De patiënt heeft een voorgeschiedenis van congestief hartfalen (CHF) klasse III/IV volgens de functionele classificatie van de New York Heart Association (NYHA) of ernstige hartaritmieën waarvoor behandeling vereist is.
10. Gecorrigeerd QT-interval in rust (QTc) > 470 msec verkregen op basis van drie elektrocardiogrammen (ecg's).
11. De patiënt is niet in staat om geneesmiddelen oraal in te nemen als gevolg van aandoeningen of ziekten die de maag- en darmwerking kunnen aantasten, zoals inflammatoire darmziekten (bv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa) of malabsorptiesyndroom, of ingrepen die de maag- en darmwerking kunnen aantasten, met inbegrip van, maar niet beperkt tot gastrectomie, enterectomie of colectomie.
12. Hebben van een aandoening of ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, een negatief effect kan hebben op de veiligheid van de patiënt of de beoordeling van de veiligheid van het onderzoeksgeneesmiddel kan verstoren.
13. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven; vrouwen die kinderen kunnen krijgen moeten ≤ 7 dagen voordat ze onderzoeksgeneesmiddel krijgen op C1D1 een negatieve zwangerschapstest op serum hebben. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen en mannen met partners die kinderen krijgen kunnen krijgen moeten ermee instemmen om tijdens hun deelname en gedurende zes maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling adequate anticonceptie te gebruiken (Appendix 3).
14. Voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit ≤ 2 jaar voor het starten met het onderzoeksgeneesmiddel op C1D1, met uitzondering van adequaat behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of cervixcarcinoom in situ.
15. Niet onder controle gebrachte bijkomende ziekte, waaronder niet-gecompenseerde ademhalings-, hart-, lever- of nierziekte, actieve infectie (waaronder hiv en actieve klinische tuberculose), of niertransplantatie; aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, hartaritmie, actieve maagzweeraandoening of gastritis, of psychiatrische ziekte of sociale situaties die naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken.
16. Voor patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis B, actieve infectie zoals gedefinieerd door een positieve HBsAg-test en aantoonbaar HBV-DNA. Patiënten die niet in aanmerking komen vanwege detecteerbare niveaus van HBV-DNA bij baseline kunnen opnieuw worden gescreend voor inschrijving als hun HBV-DNA-niveaus niet meer detecteerbaar zijn na behandeling met antivirale middelen, en na overeenstemming tussen de onderzoeker en de verrichter.
17. Voor patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis C, actieve infectie zoals gedefinieerd door een reactieve HCV-antilichaamtest en detecteerbaar HCV-RNA.
18. Actieve bloedingsstoornissen.
19. Is, naar de mening van de onderzoeker, niet in staat of niet bereid om zich aan de onderzoeksprocedures te houden.

Aangezien dit een FIH-onderzoek is, zijn er geen menselijke klinische gegevens voor CLN-081. Preklinisch is het toxiciteitsprofiel van CLN-081 vergelijkbaar met dat van andere goedgekeurde EGFR-remmers. Bovendien werd fototoxiciteit vastgesteld in één in-vitro-onderzoek. Een lijst met potentiële ongewenste voorvallen op basis van het preklinische veiligheidsprofiel van CLN-081 wordt vermeld in de IB. Bij proefdieren waren alle ongewenste effecten omkeerbaar, d.w.z. ze waren van voorbijgaande aard en zelfbeperkend, verdwenen na stoppen met de toediening of waren aanwezig aan het einde van de herstelperiode. Hetzelfde geldt waarschijnlijk voor menselijke proefpersonen, mochten een of meer van deze voorvallen optreden. Zolang het onderzoek duurt, zullen er bepalingen en waarnemingen plaatsvinden om te controleren op deze soorten toxiciteiten en ze te behandelen. Over het geheel genomen wordt de baten-risicoverhouding voor dit fase 1/2a-onderzoek daarom aanvaardbaar geacht in het licht van de niet-klinische gegevens tot op heden en de opzet van het huidige onderzoek.

De begindosis voor CLN-081 is 30 mg tweemaal daags, te verhogen volgens het protocol.