COMBIGaPP

Het primaire doel van deze studie is het onderzoeken van de eliminatiesnelheid (klaring) van 5-FU voor de 4 meest voorkomende DPYD-genmutaties in vergelijking met de eliminatiesnelheid van 5-FU bij DPYD-wildtype-patiënten. De secundaire doelstellingen van deze studie zijn het bepalen van de incidentie van toxiciteit en het bepalen van de mate van DPD-deficiëntie zoals gemeten met een uracilbelastingtest voor de 4 meest voorkomende DPYD-genmutaties; om de veiligheid en verdraagbaarheid van een verlaagde startdosis van 5-FU bij patiënten met DPD-deficiëntie vast te stellen; om vast te stellen of en hoe snel een doel-AUC-bereikt kan worden; om vast te stellen of PK-geleide 5-FU-dosering de incidentie van 5-FU-gerelateerde toxiciteiten vermindert, en om de sensitiviteit, specificiteit en voorspellende waarden van de DPYD-genotypering van 4 meest voorkomende DPYD-genmutaties vast te stellen.

De studie is opgezet als een single-center prospectieve inception cohortstudie. Alle patiënten worden gescreend op DPD-deficiëntie door DPYD-genotypering en ingedeeld in twee groepen; DPYD-mutanten en controlegroep. Patiënten die ondanks screening toch CTC graad 3-4 toxiciteit ontwikkelen zullen ook in deze studie worden opgenomen in een toxiciteitsgroep. Patiënten zullen worden getest met een orale uracil belastingtest en door meting van de endogene uracil/dihydrouracil ratio om hun DPD-fenotype te identificeren. Therapeutische geneesmiddelspiegelmonitoring zal worden uitgevoerd om de 5-FU-plasmaconcentratie van patiënten na de start van de chemotherapiebehandeling op te volgen. 5-FU-plasmaconcentraties zullen worden gevolgd totdat een AUC in stabiele toestand van 20-30 mg.h/L wordt bereikt tot een maximum van 4 behandelingscycli.

Onderzoeksgebied

Diagnostiek, Veiligheid, Farmacokinetiek, Preventie

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Alle gastro-intestinale kankerpatiënten van 18 jaar en ouder die in aanmerking komen voor een behandeling met op fluoropyrimidine gebaseerde chemotherapie.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

• leeftijd 18 jaar of ouder
• histologisch bewezen vorm van gastro-intestinale kanker
• de patiënt komt in aanmerking voor behandeling met capecitabine of 5-FU
• laboratoriumwaarden binnen referentiegebied
• ECOG performance status 0-2
• wilsbekwaam en bereid en in staat om het toestemmingsformulier te tekenen
• bereid en in staat om deel te nemen aan bloedafnames voor DPYD genotypering, DPD fenotypering en bloedspiegelmetingen

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

• eerdere behandeling met fluoropyrimidines
• symptomatische en oncontroleerbare Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n in het centraal zenuwstelsel
• patiënten die niet in staat zijn om vervolgafspraken na te komen wegens psychologische, sociale, familaire of geografische redenen.
• vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
• vrouwen die geen adequate anticonceptiemaatregelen nemen tijdens de studie
• ernstige ziekten of aandoeningen in de afgelopen 6 maanden, zoals onbehandelde hartziekten, hartinfarct, systemische infecties, cirrose (Child-Pugh score C) en nierfalen (GFR < 20 ml/min)
• andere onderzoeksmedicatie binnen 4 weken voor start van de studie
• gebruik van cimetidine of sorivudine (wegens geneesmiddelinteracties met 5FU en capecitabine)

De last van deelname: Patiënten moeten aan deze studie deelnemen voor maximaal 5 studiebezoeken. Pre-screening: lichamelijk onderzoek en DPYD-genotypering (1 bloedmonster (3 ml)) Bezoek 1: ULT + endogene U / DHU-ratio (3 bloedmonsters, totaal 9 ml) Bezoek 2: 5-FU TDM (1 bloedmonster 3 ml) Bezoek 3: 5-FU TDM (1 bloedmonster 3 ml) Bezoek 4 *: 5-FU TDM (1 bloedmonster 3 ml) Bezoek 5 *: 5-FU TDM (1 bloedmonster 3 ml) * Als de AUCss van de vorige cyclus de doel-AUC niet bereikt. De risico-batenanalyse: De mogelijke risico's van deze studie houden verband met het standaard risico op venapunctures en milde bijwerkingen die kunnen optreden na uracilgebruik tijdens de ULT-procedure. Het risico dat gepaard gaat met extra bloedafname is minimaal. De resultaten van de metingen zullen worden gebruikt om de chemotherapiedosis te individualiseren en de patiëntveiligheid te verbeteren. Groepsrelaties: Op 5-FU gebaseerde chemotherapiebehandelingen zijn de eerstelijnsbehandeling voor gastro-intestinale kankerpatiënten. Daarom is deze groep patiënten gerelateerd aan deze studie.

5-FU dosisaanpassing volgens de IATDMCT-richtlijn.