COMBINATION

het beoordelen van de werkzaamheid van de sequentiële combinatiestrategie van eerstelijns afatinib-chemo, gevolgd door een behandeling met osimertinib-chemo bij patiënten die een T790M-mutatie ontwikkelen als resistentiemechanisme.

dit is een single-arm, open-label, multicenter fase II-studie. Er zijn in totaal 21 evalueerbare patiënten nodig.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

TKI-naïeve patienten met een geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd EGFR-gemuteerde tumor (exon del19 of L858R) NSCLC-patiënten die in aanmerking komen voor behandeling met EGFR TKI en chemotherapie. Patiënten met CZS-Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n worden uitgesloten.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

- Histologisch bevestigde NSCLC, positief voor EGFR-exon 19-deletie of EGFR-exon 21 L858R
- WHO PS 0-2
- Bereid en in staat om schriftelijke Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. te geven voor de studie.
- Ouder zijn dan 18 jaar.
- Patiënten moeten een radiologisch meetbare ziekte hebben
- Een adequate orgaanfunctie, zoals aanvaardbaar wordt geacht door de behandelende arts in de context van metastatische NSCLC:
- Leukocyten ≥ 3.000 / mm3
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500 / mm3
- Bloedplaatjes ≥ 100.000 / mm3
- Hemoglobine ≥ 6 mmol / l
- Creatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring (CrCl) ≥40 ml / min (bij gebruik van onderstaande Cockcroft-Gault-formule): Vrouwelijke CrCl = [(140 - leeftijd) x gewicht x 0,85] / (0,85 x creat in mmol / L); Mannelijke CrCl = [(140 - leeftijd) x gewicht x 1,00] / (0,81 x creat in mmol / L)
- Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (behalve proefpersonen met het Gilbert-syndroom)
- ASAT en ALAT ≤ driemaal de bovengrens van normaal

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

- Onvermogen om Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. te geven
- Onvermogen om medicatie te nemen
- Patiënten met CZS-Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n
- Eerdere EGFR TKI- of platina-doublet-therapie voor NSCLC in een gevorderd stadium. Voorafgaande (neo) adjuvante behandelingen zijn toegestaan ​​wanneer de laatste toediening een jaar of langer is.
- Bewijs van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
- Actieve infectie die systemische therapie vereist.
- Actieve hepatitis B of C.
- Psychiatrische ziekten of middelenmisbruik die de samenwerking met de vereisten van de proef zouden verstoren.
- Patiënt is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht zwanger te worden binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek.

In de literatuur zijn er weinig toxiciteitsgegevens voor de voorgestelde sequentiebepaling van de behandelingen in dit onderzoek. Een Japanse fase 1-onderzoek laat zien dat het combineren van afatinib en chemotherapie een acceptabele toxiciteit geeft. Om de risico's goed in de gaten te houden is er na de 3e en 6e patiënt een veiligheids-analyse gepland. Wat betreft de werkzaamheid hebben andere onderzoeken naar de combinatie van chemotherapie en EGFR TKI (eerste generatie) indrukwekkende overlevingsresultaten laten zien bij TKI-naïeve tumoren. In deze studie is er een potentiële biologische synergie van het combineren van een EGFR-TKI, die eerst wordt gegeven om het gevoelige tumorvolume te verminderen, gevolgd door een korte kuur van gelijktijdige chemotherapie om de ongevoelige subklonen te verminderen. En door afatinib en osimertinib te sequencen, krijgen patiënten de maximale kans om te profiteren van de beschikbare TKI opties. Daarom verwachten we dat patiënten klinisch voordeel halen uit deelname aan dit onderzoek. Bovendien is de routineoptie eerstelijnsbehandeling osimertinib, die patiënten nog steeds zullen krijgen als ze een progressieve ziekte ontwikkelen met T790M (in meer dan 60% van de gevallen) of als ze afatinib niet verdragen. We verwachten dus dat patiënten niet “onderbehandeld” zullen worden door deel te nemen aan dit onderzoek. De inzichten verkregen in het translationele deel van deze studie kunnen van groot belang zijn voor het ontwikkelen van nieuwe strategieën in dit cohort van NSCLC-patiënten.

Deze studie bestaat uit 2 delen. Deel 1 wordt gedefinieerd als een eerstelijnsbehandeling met oraal afatinib (30 mg eenmaal daags) gedurende de eerste 6 weken, gevolgd door gelijktijdig gebruik van afatinib (20 mg eenmaal daags, deel 1B) plus 2 cycli carboplatine en pemetrexed (21 dagen per cyclus); gevolgd door monotherapie met afatinib (eenmaal daags 30 mg). Deel 2 omvat een tweedelijnsbehandeling met osimertinib (eenmaal daags 80 mg) na falen van deel 1, dit gebeurt alleen bij T790M-positieve patiënten, waarbij gedurende de eerste 6 weken behandeld wordt met osimertinib, gevolgd door gelijktijdig gebruik van osimertinib (eenmaal daags 80 mg) plus 2 cycli carboplatine en pemetrexed (21 dagen per cyclus); gevolgd door osimertinib monotherapie (eenmaal daags 80 mg).