COSTAR Lung

Primair: Het beoordelen van de werkzaamheid van cobolimab + dostarlimab + docetaxel in vergelijking met docetaxel alleen bij deelnemers met gevorderde NSCLC bij wie de ziekte erger is geworden na eerdere anti-PD-(L)1-behandeling en chemotherapie. Het beoordelen van de werkzaamheid van dostarlimab + docetaxel in vergelijking met docetaxel alleen bij deelnemers met gevorderde NSCLC bij wie de ziekte erger is geworden na eerdere anti-PD-(L)1-behandeling en chemotherapie. Secundair: Het beoordelen van de werkzaamheid van cobolimab + dostarlimab + docetaxel in vergelijking met dostarlimab + docetaxel Het beoordelen van aanvullende maten van klinisch voordeel voor cobolimab + dostarlimab + docetaxel in vergelijking met docetaxel alleen Het beoordelen van aanvullende maten van klinisch voordeel voor dostarlimab + docetaxel in vergelijking met docetaxel alleen Het beoordelen van aanvullende maten van klinisch voordeel voor cobolimab + dostarlimab + docetaxel in vergelijking met dostarlimab + docetaxel Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van cobolimab + dostarlimab + docetaxel en dostarlimab + docetaxel vs. docetaxel alleen Verkennend: Het beoordelen van bevestigde ORR en PFS volgens iRECIST Het karakteriseren van de farmacokinetiek van cobolimab, dostarlimab en docetaxel Het beoordelen van de immunogeniciteit van cobolimab en dostarlimab op vastgestelde tijdstippen Het beoordelen van biomarkers in verband met de onderzoeksbehandeling in alle behandelgroepen Het beoordelen van PRO’s voor de werkzaamheid en verdraagbaarheid van de behandeling in alle behandelgroepen met specifieke PRO-instrumenten Het beoordelen van het gebruik van gezondheidszorgvoorzieningen in alle behandelgroepen

Een multicenter, open-label, 3-armig fase 2/3-onderzoek waarin parallelle groepen werden behandeld ter vergelijking van de werkzaamheid van cobolimab + dostarlimab + docetaxel en dostarlimab + docetaxel en docetaxel alleen bij mannelijke en vrouwelijke deelnemers van 18 jaar of ouder met gevorderde NSCLC die erger is geworden na eerdere anti-PD-(L)1-behandeling en chemotherapie. In dit onderzoek is het niet toegestaan over te stappen van de ene op de andere behandelgroep. De 3 behandelgroepen zijn als volgt: 1. Groep A: cobolimab + dostarlimab + docetaxel 2. Groep B: dostarlimab + docetaxel 3. Groep C: docetaxel

Onderzoekspopulatie

Mannelijke en vrouwelijke deelnemers van 18 jaar of ouder met gevorderde NSCLC die erger is geworden na eerdere anti-PD-(L)1-behandeling en chemotherapie.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Deelnemer is ≥18 jaar
2. Deelnemer heeft histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde of metastatische NSCLC, inclusief plaveiselcel- of niet-squameus carcinoom.
3. Deelnemer heeft niet meer dan 2 eerdere behandellijnen gekregen, waaronder een chemotherapie op basis van platina en een anti-PD-(L)1-antilichaam.
a. Twee van de bestanddelen moeten als volgt in dezelfde lijn zijn toegediend of als afzonderlijke behandellijnen:
• Maximaal 1 behandellijn met een chemotherapie op basis van platina in de metastatische setting en
• Maximaal 1 behandellijn met een anti-PD-(L)1-antilichaam
4. Deelnemer heeft een meetbare ziekte, dat wil zeggen dat die zich manifesteert met ten minste 1 meetbare laesie volgens RECIST v1.1
5. Deelnemer heeft vastgelegde radiologische ziekteprogressie na eerdere chemotherapie op basis van platina en na eerdere anti-PD-(L)1-behandeling volgens RECIST v1.1.
6. Deelnemer stemt in met het afstaan van een gearchiveerd FFPE-tumorweefselmonster dat is afgenomen bij of na de diagnose van metastatische ziekte van (een) plaats(en) die niet bestraald zijn vóór de biopsie.
7. Deelnemer heeft een vastgelegde PD-L1-status aan de hand van het 22C3-pharmDx-assay. Als een eerder PD-L1-resultaat met deze testmethode niet beschikbaar is op het moment van de screening, moet de deelnemer gearchiveerd of vers tumormonster afstaan.
8. Deelnemer heeft een ECOG-performancestatus van 0 of 1.
9. Deelnemer heeft een levensverwachting van ten minste 3 maanden en het wordt verwacht dat hij/zij de 4 cycli van de docetaxel-behandeling kan afronden.
10. Deelnemer heeft voldoende orgaanfunctie zoals vastgelegd in het protocol.
11. Deelnemer is hersteld tot graad ≤1 van eventuele eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten op het moment van Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. . Een deelnemer met alopecia van graad 2 is een uitzondering op dit criterium en kan in aanmerking komen voor dit onderzoek.
12. Gebruik van anticonceptiemiddelen door mannelijke en vrouwelijke deelnemers moet in overeenstemming zijn met de lokale voorschriften over anticonceptiemethoden voor deelnemers aan klinische onderzoeken

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Deelnemer is eerder behandeld met een anti-PD-(L)1- of anti-PD-L2-middel dat leidde tot definitieve stopzetting vanwege een bijwerking.
2. Deelnemer is eerder behandeld met een anti-TIM-3- of anti-CTLA-4-middel of docetaxel.
3. Deelnemer heeft een vastgelegde sensibiliserende EGFR-, ALK- of ROS-1-mutatie. Deelnemers
van wie de tumoren niet zijn getest op deze driver-mutaties en die derhalve een onbekende driver-mutatiestatus hebben, kunnen niet meedoen. Deelnemers met plaveiselcelhistologie hoeven niet op deze driver-mutaties getest te worden.
4. Deelnemer had radiologische of klinische ziekteprogressie in de ≤8 weken na de start van een eerder anti-PD-1- of anti-PD-L1-antilichaam. De klinische ziekteprogressie dient bevestigd te zijn door een daaropvolgende radiologische scan.
5. De long van de deelnemer is bestraald met >30 Gy in de 6 maanden voor de eerste dosis onderzoeksbehandeling.
6. Deelnemer heeft palliatieve bestraling afgerond in de 7 dagen voor de eerste dosis onderzoeksbehandeling.
7. Deelnemer is niet geschikt als sprake is van een van de volgende leverkenmerken:
a. Alanineaminotransferase (ALAT) en/of aspartaataminotransferase (ASAT)
>1,5 × bovengrens van normaal (ULN) tegelijk met alkalinefosfatase (ALP)
>2,5 × ULN
b. Bilirubine >1 × ULN
c. Huidige actieve lever- of galwegziekte
8. Deelnemer heeft een gecorrigeerd QT-interval (QTc) >450 msec.
9. Deelnemer heeft een zware operatie ondergaan in de 3 weken voor de eerste dosis onderzoeksbehandeling of is niet voldoende hersteld van bijwerkingen (tot graad ≤1) en/of complicaties van een zware operatie.
10. Deelnemer heeft nog een maligniteit of een voorgeschiedenis van een eerdere maligniteit, met uitzondering van adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelhuidkanker, baarmoederhalscarcinoom in situ of blaascarcinoom in situ zonder bewijs van ziekte of bij wie een maligniteit is behandeld met curatief oogmerk en zonder bewijs van recidivering van de ziekte gedurende 5 jaar na de start van die behandeling.
11. Deelnemer heeft bekende nieuwe of progressieve hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n en/of leptomeningeale
Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n.
12. Deelnemer is positief getest op aanwezigheid van het hepatitis B-oppervlakteantigeen of heeft een positief resultaat op de hepatitis C-antilichaamtest bij de screening of in de 3 maanden voor de eerste dosis onderzoeksbehandeling.
13. Deelnemer heeft een actieve infectie waarvoor systemische behandeling nodig is 1 week voor de verwachte eerste dosis onderzoeksbehandeling.
14. Deelnemer heeft bekende hiv (positief voor hiv-1- of hiv-2-antilichamen).
15. Deelnemer heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was, is volgens de onderzoeker immuungecompromitteerd of krijgt een systemische immuunonderdrukkende behandeling.
17. Deelnemer heeft symptomatische ascites of pleurale effusie.
18. Deelnemer heeft een actuele interstitiële longziekte, actuele pneumonitis of een voorgeschiedenis van pneumonitis waarvoor het gebruik van orale of intraveneuze glucocorticoïden nodig was om te helpen met de behandeling.
19. Deelnemer heeft een voorgeschiedenis of huidig bewijs van een medische aandoening, behandeling of laboratoriumafwijking die mogelijk een verstorende invloed heeft op de onderzoeksresultaten, die de deelname voor de volledige duur van de onderzoeksbehandeling zou kunnen beïnvloeden of die erop wijst dat deelname niet in het belang van de deelnemer is.
20. Deelnemer heeft klinisch actieve diverticulitis, een intra-abdominaal abces, maagdarmstelselobstructie of peritoneale carcinomatose.
21. Deelnemer heeft reeds bestaande perifere neuropathie van graad ≥2 volgens (NCI-CTCAE) v5.0-criteria.
22. Deelnemer heeft in de 30 dagen voor de eerste dosis onderzoeksbehandeling een levend vaccin gekregen.
23. Deelnemer is gevoelig voor een of meer onderzoeksbehandelingen, of bestanddelen daarvan, of heeft een voorgeschiedenis van een geneesmiddel- of andere allergie.
24. Deelnemer kan niet stoppen met aspirine of andere niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID’s).
25. Deelnemer heeft een eerdere behandeling tegen kanker gekregen in de 21 dagen, of minder dan 5 keer de halfwaardetijd van de meest recente behandeling, voor onderzoeksdag 1, welke van de twee het kortst is.

Cobolimab: Zeer vaak voorkomende bijwerkingen waar patiënten last van kregen die cobolimab als behandeling met een enkel geneesmiddel gebruikten, zijn onder andere: • Huidproblemen kunnen bestaan uit huiduitslag en jeuk (immuungemedieerde huidreacties) Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij tot 1 op de 10 personen) waar patiënten last van kregen die cobolimab als behandeling met een enkel geneesmiddel, zijn onder andere: • Longproblemen kunnen bestaan uit symptomen als kortademigheid, pijn op de borst, nieuw of erger hoesten (immuungemedieerde pneumonitis) • Problemen met de hormoonklieren, met name de schildklier, hypofyse en bijnieren (immuungemedieerde endocrinopathie) Mogelijke risico’s met betrekking tot cobolimab als enkel geneesmiddel zijn onder meer ‘immuungerelateerde risico’s’ die verder worden beschreven onder dostarlimab. Een ander mogelijk risico van cobolimab als enkel geneesmiddel zijn infuusgerelateerde reacties die kunnen optreden binnen 24 uur na het krijgen van een intraveneus infuus; deze kunnen ook tot zo’n 2 weken later vertraagd optreden. Symptomen van infuusgerelateerde reacties kunnen bestaan uit duizeligheid of flauwvallen, overmatig blozen, huiduitslag, koorts, koude rillingen, kortademigheid, hogere of lagere bloeddruk, toegenomen hartslag, zwelling van de lippen, de tong of het gezicht, misselijkheid, rugpijn of pijn op de infuusplaats. Hoewel symptomen van infuusgerelateerde reacties doorgaans omkeerbaar zijn, kunnen ze wel ernstig of levensbedreigend zijn. Dostarlimab: Van de volgende bijwerkingen wordt gezegd dat ze zeer vaak optraden bij patiënten die dostarlimab gebruikten (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 personen): • anemie • misselijkheid • braken • diarree • pruritus • huiduitslag • pyrexie • verhoogde concentraties van stoffen in het bloed die worden aangemaakt door de lever en die kunnen wijzen op leverschade (verhoogde ASAT; verhoogde ALAT) (verhoogde transaminasen) Van de volgende bijwerkingen wordt gezegd dat ze vaak optraden bij patiënten die dostarlimab gebruikten : • Bijnierinsufficiëntie • Hypothyreoïdie • Hyperthyreoïdie • Pneumonitis • Hepatitis • Pancreatitis • Colitis • Myalgie • Koude rillingen Van de volgende bijwerkingen wordt gezegd dat ze soms optraden bij patiënten die dostarlimab gebruikten: • thryreoïditis • hypofysitis • diabetische ketoacidose • diabetes mellitus type 1 • uveïtis • polymyalgia rheumatica • nefritis • myasthenia gravis De volgende bijwerkingen zijn zeldzame maar ernstige immuungerelateerde bijwerkingen die zijn gezien wanneer dostarlimab alleen of in combinatie met andere medicijnen werd gebruikt: • encefalitis • myocarditis • myositis • systemische ontstekingsreactiesyndroom • hemofagocytaire lymfohistiocytose Andere risico’s, zogenoemde klasse-effecten, die zijn gezien bij patiënten die andere geneesmiddelen kregen die op dezelfde manier als dostarlimab werken. Deze effecten zouden ook kunnen optreden met dostarlimab of cobolimab. De belangrijkste klassegerelateerde bijwerkingen zijn ‘immuungerelateerde’ bijwerkingen die worden veroorzaakt door toegenomen activiteit van het immuunsysteem, wat meerdere organen in het lichaam kan treffen, waaronder het maagdarmstelsel, het hormoonstelsel, het hart- en vaatstelsel, de longen, de lever, de huid, het skeletspierstelsel en het zenuwstelsel. Deze andere immuungerelateerde bijwerkingen kunnen levensbedreigend of fataal zijn. De belangrijkste mogelijke bijwerkingen van de onderzoeksmiddelen kunnen ‘immuungemedieerd’ zijn. Op basis van de kennis met betrekking tot het werkingsmechanisme van cobolimab en dostarlimab en voor andere vergelijkbare goedgekeurde geneesmiddelen is het mogelijk dat u last kunt krijgen van immuungemedieerde bijwerkingen. Dit houdt in dat uw lichaam mogelijk door uw eigen immuunsysteem kan worden gesensibiliseerd, wat een ernstige negatieve invloed op uw gezondheid zou kunnen hebben. Bij een aantal patiënten dat andere geneesmiddelen van hetzelfde type gebruikte, is het volgende gezien: • Huidproblemen: uitgebreide vervelling van de huid, jeuk, roodheid van de huid. • Problemen met de darmen: zachte ontlasting of ontlasting die zwart of teerachtig is. • Longproblemen: u kunt zich kortademig voelen en hoesten. • Leverproblemen: makkelijk bloedingen/blauwe plekken krijgen, buikpijn, gele ogen/huid. • Problemen met de hormoonklieren met name de schildklier, hypofyse en bijnieren: gedragsveranderingen, dubbelzien, angstig, boos, niet kunnen slapen of vermoeid zijn, gewichtstoename, het koud hebben. • Nierproblemen: minder plassen, troebele urine, pijn in de onderrug. • Spierproblemen: zwakte of pijn in de spieren. • Pancreasproblemen: vaker plassen, afvallen, dorst hebben. • Hersenproblemen: problemen met normaal denken, persoonlijkheidsveranderingen, moeheid, abnormale ademhaling, problemen met het bewegen of controleren van de handen/armen/benen. Risico’s die gepaard gaan met onderzoekshandelingen/ tests staan hieronder: • Bloedafnames: wanneer een patiënt bloed afstaat, kan hij of zij zich flauw voelen of last krijgen van milde pijn, een blauwe plek,irritatie of roodheid door de naald. • CT scans: de cumulatieve blootstelling aan straling door deze tests wordt beschouwd als klein en heeft waarschijnlijk geen negatieve invloed op de patiënt of de ziekte van de patiënt. De effecten van straling stapelen zich echter tijdens het leven op. Het is mogelijk dat door het ondergaan van een aantal van deze tests het risico van de patiënt op letsel of ziekte groter wordt. • MRI: sommige mensen kunnen geen MRI ondergaan, omdat ze een soort metaal in hun lichaam hebben. Sommige patiënten worden bang of angstig in kleine ruimten (claustrofobisch). De MRI scanner maakt harde bonkende geluiden tijdens het scannen. Er worden oordopjes of speciaal ontworpen koptelefoons gebruikt om het lawaai te onderdrukken. Gezien de maatregelen die zijn genomen om het risico voor onderzoeksdeelnemers te minimaliseren zijn de mogelijke risico’s die zijn vastgesteld in verband met cobolimab in combinatie met dostarlimab en docetaxel gerechtvaardigd vanwege de verwachte voordelen die behandeling kan opleveren voor deelnemers met NSCLC bij wie de ziekte erger is geworden na een behandeling met een anti-PD-(L)1-antilichaam en chemotherapie op basis van platina. Het gebrek aan voordeel van de huidige behandelopties voor patiënten met NSCLC kan komen door aanvullende immuunonderdrukkende mechanismen, zoals die gemedieerd worden door TIM-3. Een vroege combinatiebehandeling zorgt voor de beoordeling van de TIM-3- en PD-1-blokkade om de novo-resistentie tegen anti-PD-1-blokkade aan te pakken en gelijktijdig een van de mechanismen te voorkomen die kan leiden tot resistentie tegen anti-PD-1-monotherapie. Samenvattend biedt de mogelijkheid om het klinische voordeel van immuuntherapieën te verbeteren voor patiënten met gevorderde/metastatische NSCLC met beperkte behandelopties een kans om de klinische uitkomsten te verbeteren. Gezien de klinische activiteit van antilichamen die zich richten tegen de PD-1-as bij een groot aantal solide tumoren wordt verwacht dat patiënten met NSCLC klinisch voordeel hebben met de toevoeging van TIM-3-blokkering en chemotherapie met taxanen.

Deelnemers worden in een verhouding van 2:2:1 gerandomiseerd naar de 3 behandelgroepen en krijgen, na het ondergaan van de voor het bezoek verplichte beoordelingen, de eerder genoemde behandelingen als volgt: • Groep A: cobolimab + dostarlimab + docetaxel − 300 mg cobolimab via een intraveneus infuus van 30 (-5 en +15) minuten Q3W (als eerste toegediend) − 500 mg dostarlimab via een intraveneus infuus van 30 (-5 en +15) minuten Q3W (als tweede toegediend) − 75 mg/m2 docetaxel via een intraveneus infuus van 60 minuten Q3W gedurende ten minste 4 cycli (als derde/laatste toegediend) • Groep B: dostarlimab + docetaxel − 500 mg dostarlimab via een intraveneus infuus van 30 (-5 en +15) minuten Q3W (als eerste toegediend) − 75 mg/m2 docetaxel via een intraveneus infuus van 60 minuten Q3W gedurende ten minste 4 cycli (als tweede/laatste toegediend) • Groep C: docetaxel − 75 mg/m2 docetaxel via een intraveneus infuus van 60 minuten Q3W gedurende ten minste 4 cycli