CPDR001X2102

Doel van de studie: Primair: Beoordeling van de veiligheid en verdraagbaarheid van PDR001 in combinatie met LCL161, everolimus, panobinostat, HDM201 en QBM076 en vaststelling van de aanbevolen doseringen en schemata voor toekomstige studies. Secundair: Beoordeling van de immuuninflitratie in tumoren. Schatting van de antitumor activiteit. Beoordeling van de farmacokinetiek van alle combinaties van onderzoeksgeneesmiddelen. Immunogeniciteit. Cardiale veiligheid voor de panobinostat in combinatie met PDR001

Multicenter fase Ib open-label dosisescalatie en dosisexpansiestudie van PDR001 in vaste dosering (i.v. 400 mg 1 keer per 4 weken) in combinatie met oraal LCL161, everolimus HDM201, QBM076 of panobinostat. De studiemedicatie wordt toegediend in kuren van 28 dagen. Behandelperiode 1: 6 kuren; daarna staken van onderzoeksmedicatie (periode zonder behandeling). Herstart van (dezelfde) onderzoeksmedicatie in behandelperiode 2 in geval van progressieve tijdens periode zonder behandeling tot ziekteprogressie of onaanvaardbare bijwerkingen. 350 proefpersonen.

Onderzoeksgebied

therapie, veiligheid, werkzaamheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek

Soort onderzoek

interventie-onderzoek Meer informatie over de term "interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Meerderjarige patiënten met gevorderde of gemetastase Meer informatie over de term "metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde CRC, NSCLC of TNBC. Wilsbekwaam.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

• Vrouwen en mannen ≥ 18 jaar.
• Proefpersonen, die progressief geworden zijn ondanks standaardbehandeling of die deze niet verdragen of voor wie geen standaardbehandeling bestaat. Diagnose CRC, NSCLC,TNBC, TP53 wt CRC en TP53 wt RCC .
Zie protocol pagina 39 voor details.
• ECOG performance status 0-1.
• Te biopteren ziekte en kandidaat voor een tumorbiopsie volgens de richtlijnen van het behandelende ziekenhuis. De patiënt moet bereid zijn om een nieuwe tumorbiopsie bij baseline en tijdens de onderzoekbehandeling te ondergaan.
• Eerdere behandeling met PD-1/PDL-1 remmer is toegestaan. Zie protocol pagina 40 voor details.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

• Geschiedenis van een ernstige overgevoeligheid voor monoklonale antilichamen.
• Patienten met bekende overgevoeligheid voor een van de componenten van de onderzoeksmedicatie zullen worden uitgesloten uit de desbetreffende arm. Patienten met bekende overgevoeligheid voor rapamycin derivaten zullen worden uitgesloten van de everolimus arm.
• Geschiedenis van medicatie-geïnduceerde interstitiele long ziekte of pneumonitis met een gradering ?2
• Symptomatische CNS metastase Meer informatie over de term "metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n of CNS metastase Meer informatie over de term "metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n die locale op het CNS gerichte behandeling of toenemende doses corticosteroïden in de voorafgaande 2 weken vereisen.
• Laboratoriumwaarden die buiten de normaalwaarden vallen. Zie protocol pagina 40 voor details.
• Gestoorde hartfunctie of klinisch relevante hartziekte. Zie protocol pagina 40 voor details.
• Actieve auto-immuunziekte, infectie waarvoor antibiotica nodig zijn.
• Hepatitis B of C infectie. Bekende HIV infectie. Zie protocol pagina 41 voor details.
• Systemische antikanker behandeling in de laatste 2 weken voor de start van de onderzoeksbehandeling. Zie protocol pagina 41 voor details.
• Behandeling met systemische steroïden, m.u.v. behandeling in het kader van bijnierinsufficiëntie, systemische immunosuppressieve behandeling.
• Levende vaccins tegen infectieziekten in de laatste 4 weken voor de start van de onderzoeksbehandeling.
• Grote chirurgie in de laatste 2 weken. Zie protocol pagina 41 voor details.
• Radiotherapie in de laatste 2 weken, behalve palliatieve radiotherapie op een beperkt veld.
• CSF behandeling in de laatste 3 weken. Zie protocol pagina 41 voor details.
• Zwangerschap, borstvoeding, onvoldoende anticonceptie voor vrouwen die zwanger kunnen worden.

Risico: Bijwerkingen van PDR001 in combinatie met LCL161, everolimus of panobinostat. Risico’s van stoppen van de onderzoeksbehandeling na eerste 6 kuren. Belasting: Kuren van 4 weken. Behandelperiode 1: Kuur 1: 4 bezoeken, kuur 2-3: 2 bezoeken, kuur 4-6: 1 bezoek per kuur). Periode zonder behandeling: maandelijkse kuren. Behandelperiode 2: Kuur 1-2: 4 bezoeken, kuur 3 en verder: 1 bezoek per kuur. Duur bezoeken meestal 1-4 uur. I.v. infusen met PDR001 1 keer per 4 weken (250 ml per keer). Standaardduur 0,5 uur. Lichamelijk onderzoek: 4x in cyclus 1, 2 x in cyclus 2 en vanaf cyclus 3 3x. Bloedonderzoek (12-36 ml/keer): alle bezoeken. Urineonderzoek: EOT en bij Follow-up voor vrouwen die zwanger kunnen worden. PK dagen van 6-8 uur: 1-2 keer. Bloedvolume voor PK 12-36 ml/kuur. Bloed voor biomarkers: 80 ml in totaal. ECG: 1 keer in totaal, bij behandeling met PDR001 en panobinostat: alle bezoeken, behalve EOT. 1-2 tumorbiopten afhankelijk van beschikbaar materiaal bij screening (3e is optioneel). CT-/MRI-scan: elke 8-12 weken. Echocardiogram/MUGA-scan: 1 keer. Optioneel: gebruik van restmateriaal voor toekomstig onderzoek

Behandeling met PDR001 IV 400 mg in combinatie met de volgende orale middelen met een nog te bepalen dosering: LCL161: Start: 300 mg/week, -1: 300mg/4 weken, +1: 900mg/week. Everolimus: Start: 5 mg/week, -1: 0.5mg /dag. Panobinostat: Start: 10mg 3x/week 1week wel/1 week niet, -1: 10mg 3x/week 1week wel/3 weken niet, +1: 20mg 3x/week 2weken wel/1 week niet. HDM201 100 mg D1 en D8 tijdens een kuur van 28 dagen QBM076 75 mg BID gedurende 2 weken tijdens een kuur van 28 dagen