CR108946

Het doel van deze studie is om de veiligheid en verdraagbaarheid van talquetamab bij toediening in verschillende combinatieregimes te onderzoeken en om de veilige dosis(en) van de combinatieregimes voor talquetamab te identificeren.

Dit is een open-label, niet-gerandomiseerde, multicenter, fase 1b-studie om de veiligheid en verdraagbaarheid van talquetamab-combinatieregimes bij de behandeling van patienten met multipel myeloom te evalueren. Deelnemers zullen worden toegewezen aan 1 van de volgende behandelingsregimes op basis van de ziektekenmerken van de deelnemer en eerdere behandeling voor multipel myeloom: - Behandelingsschema A (talquetamab + carfilzomib) - Behandelingsschema B (talquetamab + daratumumab + carfilzomib) - Behandelingsregime C (talquetamab + lenalidomide) - Behandelingsschema D (talquetamab + daratumumab + lenalidomide) - Behandelingsschema E (talquetamab + pomalidomide) Het onderzoek bestaat uit een screeningsperiode (tot 28 dagen), een behandelingsperiode en een follow-upperiode na de behandeling (tot 16 weken). Een patiënt blijft in het onderzoek en blijft het onderzoeksgeneesmiddel krijgen zolang dit gunstig is voor de patiënt of totdat: • Er zijn aanwijzingen dat de onderzoeksgeneesmiddelen de ziekte niet goed genoeg onder controle houden. • De patient krijgt onaanvaardbare bijwerkingen, of is niet goed genoeg om door te gaan met de onderzoeksgeneesmiddelen • Een patiënte is zwanger geworden. • Een patiënt een ander type kankertherapie of geneesmiddel heeft gekregen. • Een patiënt wil stoppen met deelname aan het onderzoek. • De onderzoeker denkt dat de patiënt beter kan stoppen. • De patiënt volgt de instructies van de onderzoeker en/of het studiepersoneel niet op. • Een patiënt niet meer voldoet aan de toelatingscriteria. • De sponsor, overheid of METC besluit dat het onderzoek moet stoppen.

Onderzoekspopulatie

Dit onderzoek zal worden uitgevoerd bij volwassen (18 jaar of ouder) patiënten met recidiverend of refractair multipel myeloom. Zie paragraaf 5.1 en 5.2 van het onderzoeksprotocol voor een complete set in- en Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. , evenals vragen D4 en D5 voor de belangrijkste in- en Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. .

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. 18 jaar oud zijn.
2. Een ondertekend ICF waaruit blijkt dat de deelnemer het doel van en de procedures die vereist zijn voor het onderzoek begrijpt en bereid is deel te nemen aan het onderzoek, inclusief de vereiste om informatie te verstrekken tijdens de follow-upperiode na de behandeling. Er moet toestemming worden verkregen voordat wordt begonnen met onderzoekgerelateerde tests of procedures die geen deel uitmaken van de standaardzorg voor de ziekte van de deelnemer.
3. Een gedocumenteerde initiële diagnose van multipel myeloom hebben volgens de diagnostische criteria van IMWG.
4. Voldoen aan de specifieke vereisten van het behandelingsregime:
a. Behandelingsschema A (talquetamab + carfilzomib): deelnemers met multipel myeloom die ≥ 3 eerdere therapielijnen hebben gekregen, waaronder een PI, een IMiD en een anti-CD38 mAb
b. Behandelingsschema B (talquetamab + daratumumab + carfilzomib): deelnemers met multipel myeloom die ≥ 3 eerdere therapielijnen hebben gekregen, waaronder een PI en een IMiD
c. Behandelingsschema C (talquetamab + lenalidomide): deelnemers met multipel myeloom die ≥ 2 eerdere therapielijnen hebben gekregen, waaronder een PI en een IMiD
d. Behandelingsschema D (talquetamab + daratumumab + lenalidomide): deelnemers met multipel myeloom die ≥ 3 eerdere therapielijnen hebben gekregen, waaronder een PI en een IMiD
e. Behandelingsschema E (talquetamab + pomalidomide): deelnemers met multipel myeloom die ≥ 2 eerdere therapielijnen hebben gekregen, waaronder een PI en lenalidomide
5. Meetbare ziekte hebben bij screening zoals gedefinieerd door ten minste 1 van de volgende:
A. Serum M-eiwitgehalte ≥1,0 ​​g/dL; of
B. Urine M-eiwitgehalte ≥200 mg/24 uur; of
C. Lichte keten multipel myeloom: Serum Ig FLC ≥10 mg/dL en abnormale serum Ig kappa lambda FLC-verhouding.
6. Een ECOG-prestatiestatusscore van 0 of 1 hebben bij screening en onmiddellijk voor de start van de toediening van de onderzoeksbehandeling.
7. Een vrouw die zwanger kan worden, moet bij de screening een negatieve hooggevoelige serumzwangerschapstest (β-hCG) hebben en een negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 24 uur vóór de start van de toediening van de onderzoeksbehandeling.
8. Een vrouw moet:
A. Niet in de vruchtbare leeftijd zijn, of
B. In staat zijn om kinderen te krijgen en
- ware onthouding beoefenen;
-of een enige partner heeft die een vasectomie heeft ondergaan;
-of het beoefenen van ten minste 1 zeer effectieve, gebruikersonafhankelijke anticonceptiemethode. Als hormonale anticonceptie wordt gebruikt (bijv. orale oestrogeen/progestageen), moet ook een mannen- of vrouwencondoom met of zonder zaaddodend middel (bijv. zaaddodend schuim/gel/film/crème/zetpil) worden gebruikt.
-Akkoord gaan met zwangerschapstesten (serum of urine) binnen 100 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
9. Een man moet een condoom dragen bij elke activiteit waarbij tijdens het onderzoek en gedurende 100 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling een ejaculaat naar een andere persoon kan worden overgebracht. Mannelijke deelnemers moeten ook worden geïnformeerd over het voordeel voor een vrouwelijke partner om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken, aangezien condooms kunnen breken of lekken.
10. Een vrouw moet ermee instemmen tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 100 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling geen eieren (eicellen, eicellen) te doneren voor geassisteerde voortplanting.
11. Een man moet ermee instemmen om tijdens het onderzoek en gedurende minimaal 100 dagen na ontvangst van de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling geen sperma te doneren voor reproductiedoeleinden.
12. Bereid en in staat zijn om zich te houden aan de levensstijlbeperkingen die in dit protocol zijn gespecificeerd, inclusief naleving van het toepasselijke IMiD wereldwijde PPP- of lokale PPP/REMS-programma.
Raadpleeg de protocolpagina's 77-79 voor de volledige Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. .

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Voorafgaande behandeling met elke therapie die gericht is op GPRC5D.
2. Voorafgaande antitumortherapie als volgt, in het gespecificeerde tijdsbestek voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:
a. Gerichte therapie, epigenetische therapie of behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel of een invasief medisch hulpmiddel voor onderzoek binnen 21 dagen of ten minste 5 halfwaardetijden, welke van beide korter is.
b. Gen-gemodificeerde adoptieve celtherapie (bijv. CAR gemodificeerde T-cellen, NK-cellen) binnen 3 maanden.
c. mAb-behandeling of bispecifieke T-cel-redirectortherapie voor multipel myeloom binnen 21 dagen.
d. Cytotoxische therapie binnen 21 dagen.
e. PI therapie binnen 14 dagen.
f. Immunomodulerende therapie met middelen binnen 7 dagen.
g. Radiotherapie binnen 14 dagen. Bij gebruik van palliatieve focale bestraling komt de deelnemer echter in aanmerking ongeacht de einddatum van de radiotherapie.
3. Levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
4. Niet-hematologische toxiciteit als gevolg van eerdere antikankertherapie die niet is verdwenen tot baselinewaarden of tot graad ≤1 (behalve alopecia [elke graad] of perifere neuropathie graad ≤3).
5. Kreeg een cumulatieve dosis corticosteroïden equivalent aan ≥ 140 mg prednison binnen de periode van 14 dagen vóór de start van de toediening van de onderzoeksbehandeling
6. Een van de volgende ontvangen:
a. Een allogene SCT binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Deelnemers die een allogene transplantatie hebben ondergaan, moeten gedurende de 6 weken voor de start van de studiebehandeling alle immunosuppressieve medicatie gebruiken zonder tekenen van graft-versushost-ziekte.
b. Een autologe SCT binnen 12 weken voor aanvang van de toediening van de onderzoeksbehandeling.
7. Actieve betrokkenheid van het CZS of het vertonen van klinische tekenen van meningeale betrokkenheid van multipel myeloom.
8. Actieve plasmacelleukemie (> 2,0 × 109/L plasmacellen volgens standaard differentiaal), Waldenström's macroglobulinemie, POEMS-syndroom (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, M-eiwit en huidveranderingen), of primaire amyloïde lichte-keten-amyloïdose.
9. Bekend als seropositief voor het humaan immunodeficiëntievirus.
10. Seropositief voor HBV, gedefinieerd door een positieve test voor HbsAg. Deelnemers met een verdwenen infectie moeten worden gescreend met behulp van realtime PCR-meting van HBV-DNA-niveaus. Degenen die PCR-positief zijn, worden uitgesloten.
11. Actieve hepatitis C-infectie zoals gemeten door positieve HCV-RNA-testen. Deelnemers met een voorgeschiedenis van HCV-antilichaampositiviteit moeten een HCV-RNA-test ondergaan.
12. Bekende allergieën, overgevoeligheid of intolerantie voor een studiebehandeling of hun hulpstoffen
13. Elke ernstige onderliggende medische aandoening, zoals:
a. Bewijs van ernstige actieve virale, bacteriële of ongecontroleerde systemische schimmelinfectie.
b. Actieve auto-immuunziekte die systemische immunosuppressieve therapie vereist binnen 6 maanden voor aanvang van de onderzoeksbehandeling.
c. Invaliderende psychiatrische aandoeningen (bijv. aanhoudend alcohol- of drugsmisbruik), ernstige dementie of veranderde mentale toestand.
d. Elke andere kwestie die het vermogen van de deelnemer om de geplande behandeling op de onderzoekslocatie te ontvangen, te absorberen of te tolereren, zou aantasten, om de Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. te begrijpen, of een aandoening waarvoor, naar de mening van de onderzoeker, deelname niet in de belang van de deelnemer (bijvoorbeeld het welzijn in gevaar brengen) of die de in het protocol gespecificeerde beoordelingen zou kunnen voorkomen, beperken of verwarren.
14. Geschiedenis van een beroerte of epileptische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
15. Een van de volgende hartaandoeningen:
a. New York Heart Association stadium III of IV congestief hartfalen.
b. Myocardinfarct, onstabiele angina of coronaire bypass-transplantaat ≤ 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
c. Geschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmie of onverklaarde syncope waarvan niet wordt aangenomen dat deze vasovagaal van aard is of als gevolg van uitdroging.
d. Geschiedenis van ernstige niet-ischemische cardiomyopathie.
e. Alleen behandelingsregime A (tal-cfz) en behandelingsregime B (tal-daracfz): transthoracale echocardiografie met LVEF < 40%.
Raadpleeg de protocolpagina's 79-82 voor de volledige Uitsluitingscriteria Meer informatie over de term "Uitsluitingscriteria" Uitsluitingscriteria of exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. .

Elk medicijn heeft risico's en bijwerkingen. Deze kunnen per persoon verschillen. Bijwerkingen kunnen mild of zeer ernstig van aard zijn. De meeste bijwerkingen verdwijnen nadat de behandeling is gestopt, maar sommige kunnen lang aanhouden. De bijwerkingen die in de onderzoeken zijn waargenomen, kunnen te wijten zijn aan de ziekte die wordt behandeld, het te onderzoeken geneesmiddel, andere geneesmiddelen die worden ingenomen, andere ziekten die de patiënt heeft of een combinatie daarvan. Hieronder worden enkele mogelijke risico's genoemd. Cytokine Release Syndrome (CRS), Infusiegerelateerde reacties, Neurologische problemen, Immuungerelateerde effecten. Zie paragraaf 2.3 in het protocol. Er is een potentieel risico op overlappende toxiciteiten, met name het onbekende effect van IMiD's en daratumumab op CRS, een bekende bijwerking die in verband wordt gebracht met talquetamab. Voor deze studie zijn risicobeperkende maatregelen gepland en omvatten onder meer: - implementatie van oplopende doses talquetamab om het risico of de ernst van CRS te verminderen, - nauwlettende monitoring van deelnemers tijdens de eerste paar doses talquetamab wanneer het risico op CRS het hoogst is, - het starten van de IMiD-toediening op dag 2 van cyclus 1, buiten het venster met het hoogste risico voor CRS, - het implementeren van startcriteria voor het tellen van IMiD-bevattende regimes om overlappende toxiciteiten van cytopenieën te verminderen, - het starten van de toediening van carfilzomib op dag 2 van cyclus 2, buiten het venster met het hoogste risico voor CRS, en met de eerste dosis carfilzomib ten minste 20 uur na talquetamab, - implementatie van in- en Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. die zijn ontworpen om de inclusie te beperken tot deelnemers met een lager risico op nadelige uitkomsten die verband houden met studiebehandeling, - aanbeveling voor het gebruik van antimicrobiële profylaxe om het risico op infectie te verminderen, - begeleiding bieden met betrekking tot beheerstrategieën voor mogelijke toxiciteiten en - opname van stopregels voor het behandelingsregime. Gezien de klinische ervaring tot nu toe, wordt het waarschijnlijk geacht dat het baten-risicoprofiel positief zal zijn voor deelnemers die deelnemen aan de behandelingsregimes. De toevoeging van talquetamab aan deze behandelingsregimes biedt een uniek werkingsmechanisme van T-celomleiding dat zou kunnen leiden tot synergetische antimyeloomeffecten.

Deelnemers zullen worden toegewezen aan 1 van de volgende behandelingsregimes op basis van de ziektekenmerken van de deelnemer en eerdere behandeling voor multipel myeloom: - Behandelingsschema A: deelnemers krijgen subcutaan (SC) talquetamab in combinatie met carfilzomib als intraveneuze (IV) infusie. - Behandelingsregime B: deelnemers krijgen talquetamab SC in combinatie met daratumumab SC en carfilzomib als een IV-infusie. - Behandelingsschema C: deelnemers krijgen oraal talquetamab SC in combinatie met lenalidomide. - Behandelingsregime D: deelnemers krijgen oraal talquetamab SC in combinatie met daratumumab SC en lenalidomide. - Behandelingsschema E: deelnemers krijgen oraal talquetamab SC in combinatie met pomalidomide. Het initiële doseringsschema voor talquetamab zal bestaan ​​uit 2 oplopende doses (10 µg/kg en 60 µg/kg, gescheiden door ongeveer 2 tot 4 dagen) en 300 μg/kg wekelijkse behandelingsdoses. Op basis van de veiligheid van elk behandelingsregime zal de SET (Safety Evaluation Team) beslissen of de doses of het schema van de middelen in de combinatieregimes worden bevestigd of moeten worden aangepast.