CRSP-ONC-003 (3930/0017)

Primaire doelstelling, deel A (dosisescalatie): beoordelen van de veiligheid van escalerende doses CTX130 bij proefpersonen met niet-resectabel of metastatisch ccRCC Primaire doelstelling, deel B (cohortuitbreiding): beoordelen van de werkzaamheid van CTX130 bij proefpersonen met niet-resectabel of metastatisch ccRCC, als gemeten aan de hand van het objectieve responspercentage (ORR) volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors versie 1.1 (RECIST v1.1) Secundaire doelstellingen (deel A en B) 1. verder karakteriseren van de werkzaamheid van CTX130 in de loop van de tijd 2. verder beoordelen van de veiligheid van CTX130 en beschrijven en beoordelen van belangrijke ongewenste voorvallen (AE's), waaronder 'cytokine release syndrome' (CRS), tumorlysissyndroom en GvHD 3. karakteriseren van de farmacokinetiek (PK) (uitbreiding en persistentie) van CTX130 in het bloed

Dit is een eenarmig, open-label, multicenter, fase 1-onderzoek ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van CTX130 bij proefpersonen met metastatisch ccRCC. Het onderzoek zal in 2 delen worden onderverdeeld: dosisescalatie (deel A) gevolgd door cohortuitbreiding (deel B). Beide delen van het onderzoek zullen uit 3 hoofdstadia bestaan: Stadium 1 – screening om de geschiktheid voor behandeling te bepalen (maximaal 14 dagen) Stadium 2 – LD-chemotherapie en infuus met CTX130 Stadium 2A – LD chemotherapie: gelijktijdige toediening van fludarabine 30 mg/m2 en cyclofosfamide 500 mg/m2 i.v. dagelijks gedurende 3 dagen. Beide middelen worden op dezelfde dag gestart en gedurende 3 opeenvolgende dagen toegediend. De LD-chemotherapie moet ten minste 48 uur (maar niet meer dan 7 dagen) voor het CTX130-infuus voltooid zijn. Stadium 2B – CTX130-infuus Stadium 3 – follow-up (5 jaar na het CTX130-infuus) Tijdens de periode na het CTX130-infuus zullen de proefpersonen worden gemonitord op acute toxiciteit (dag 1-28), waaronder CRS, neurotoxiciteit, GvHD, en andere AE's. Richtlijnen voor toxiciteitsbeheer vindt u in het onderzoeksprotocol. Tijdens deel A (dosisescalatie) worden de proefpersonen de eerste 7 dagen (of langer indien de lokale voorschriften of de praktijk van het centrum dit vereisen) na het CTX130-infuus in het ziekenhuis opgenomen. In zowel deel A als deel B moeten proefpersonen gedurende 28 dagen na het CTX130-infuus in de nabijheid van het onderzoekscentrum blijven (d.w.z. een reistijd van 1 uur). Na de observatieperiode voor acute toxiciteit worden de proefpersonen vervolgens gedurende maximaal 5 jaar na het CTX130-infuus gevolgd met lichamelijke onderzoeken, regelmatige laboratorium- en beeldvormingsbepalingen, en AE-bepalingen. Na voltooiing van dit onderzoek zullen alle proefpersonen gedurende nog 10 jaar aan een afzonderlijk langetermijn-follow-uponderzoek moeten deelnemen om de veiligheid en overleving op lange termijn te bepalen. In deel A wordt de dosisescalatie uitgevoerd met behulp van een standaard 3+3-opzet waarbij op elk dosisniveau 3 tot 6 proefpersonen worden toegelaten, afhankelijk van het optreden van dosisbeperkende toxiciteit (DLT), als bepaald in het protocol. De DLT-beoordelingsperiode begint met het CTX130-infuus en duurt 28 dagen. Op dosisniveau 1 (en dosisniveau -1, indien nodig), worden proefpersonen gespreid behandeld, zodat een proefpersoon pas CTX130 krijgt nadat de vorige proefpersoon de DLT-evaluatieperiode heeft voltooid (d.w.z. met een periode van 28 dagen ertussen). In het geval van een DLT bij dosisniveau 1 waarvoor een dosisverlaging tot dosisniveau -1 vereist is, zal de toediening van alle proefpersonen op dosisniveau -1 eveneens 28 dagen gespreid worden. Als er geen DLT optreedt op dosisniveau 1, zal de dosisescalatie doorgaan naar dosisniveau 2, en zal de spreiding van de toediening tussen proefpersonen 14 dagen zijn. Als er geen DLT optreedt bij de eerste 2 dosisniveaus (dosisniveau 1 en 2), zal de spreiding van de toediening tussen proefpersonen op de volgende dosisniveaus (dosisniveau 3 en 4) 7 dagen bedragen. Proefpersonen moeten CTX130 krijgen om op DLT te worden geëvalueerd, als bepaald in het protocol. Als een proefpersoon op om het even welk moment vóór het CTX130-infuus met het onderzoek stopt, wordt de proefpersoon als niet-evalueerbaar voor DLT beschouwd en zal hij/zij worden vervangen. Als een op DLT evalueerbare proefpersoon (d.w.z. een proefpersoon die CTX130 heeft gekregen) tekenen of symptomen vertoont van potentiële DLT, zal de DLT-evaluatieperiode worden verlengd in overeenstemming met het door het protocol bepaalde venster om verbetering of verdwijnen mogelijk te maken voordat er een DLT wordt verklaard. Wanneer de DLT-observatieperiode voor de laatste proefpersoon die tot elk cohort is toegelaten eindigt, wordt er een dosisbeoordelingsbijeenkomst gehouden. Een Safety Review Committee (SRC) zal verantwoordelijk zijn voor het nemen van beslissingen over de dosisescalatie, op basis van beoordeling van alle beschikbare veiligheids- en PK-gegevens. Voor gevallen waarin dosisescalatie is toegestaan, kan de SRC ook beslissen om nog 3 proefpersonen toe te laten op het huidige dosisniveau. De sponsor zal de aanbevolen dosis voor deel B (RPBD) verklaren op of onder de maximaal verdragen dosis (MTD) of de maximaal toegediende dosis (MAD) als de MTD niet wordt bereikt. Ten minste 6 proefpersonen zullen CTX130 krijgen voordat er een RPBD wordt verklaard. De toxiciteit wordt gegradeerd en gedocumenteerd volgens de National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 (CTCAE v5.0), behalve de CRS (American Society for Transplantation and Cellular Therapy [ASTCT]-criteria), neurotoxiciteit (criteria voor neurotoxiciteitssyndroom in verband met immuuneffectorcellen en CTCAE v5.0), en GvHD (Mount Sinai Acute GvHD International Consortium [MAGIC]-criteria).

Onderzoeksgebied

therapie, veiligheid, werkzaamheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek, dosis-respons

Soort onderzoek

interventie-onderzoek Meer informatie over de term "interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

De dosisescalatie en cohortuitbreiding zal volwassen proefpersonen omvatten met gevorderd (niet-resectabel of metastatisch), gerecidiveerd of refractair niercelcarcinoom (RCC) met 'clear cell'-differentiatie die eerder zijn blootgesteld aan zowel een checkpoint-remmer (CPI) als een vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF)-remmer.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. ≥ 18 jaar oud en lichaamsgewicht≥ 60 kg.
2. In staat zijn om de door het protocol vereiste onderzoeksprocedures te begrijpen en deze in acht te nemen en vrijwillig een schriftelijk toestemmingsdocument te ondertekenen.
3. Diagnose van niet-resectabel of metastatisch RCC met 'clear cell'-differentiatie:
Heeft eerdere blootstelling aan zowel een CPI- als een VEGF-remmer en gedocumenteerde progressie na adequate blootstelling voor een gunstig risico aan de hand van de criteria van het International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) of een gebrek aan respons na adequate blootstelling voor kenmerken van middelmatig en laag risico.
Heeft lokale bevestiging van ccRCC bij de biopsie (binnen 3 maanden voor toelating of tijdens de screening).
Beschikbaarheid van tumorweefsels.
Heeft meetbare ziekte als bepaald door de onderzoeker / radioloog van het centrum volgens RECIST v1.1. Doellaesies die zich bevinden in een eerder onbestraald gebied worden als meetbaar beschouwd als progressie in dergelijke laesies is aangetoond.
Heeft ten minste één niet-doellaesie die geschikt is voor biopsieën.
4. Functionele status volgens Karnofsky (KPS) ≥ 80% als bepaald tijdens de screeningperiode.
5. Voldoet aan de in het protocol gespecificeerde criteria voor het ondergaan van LD-chemotherapie en het krijgen van een CAR-T-cel-infuus.
6. Adequate orgaanfunctie:
Nieren: Creatinineklaring (CrCl) ≥50 ml/min.
Lever:
Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) < 3 x de bovengrens van normaal (ULN);
Totaal bilirubine <2 x ULN (voor gilbertsyndroom: totaal bilirubine < 3 mg/dl en normaal geconjugeerde bilirubine);
Albumine >90% van de ondergrens van normaal.
Hart: hemodynamisch stabiel en linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 45% aan de hand van een echocardiogram.
Longen: zuurstofverzadigingswaarde in kamerlucht >92% aan de hand van pulsoxymetrie.
Hematologie: bloedplaatjestelling >100.000/mm3, absolute neutrofielentelling > 1500/mm3, en hemoglobine (HgB) >9 g/dl zonder voorafgaande bloedceltransfusie vóór screening.
Bloedstolling: geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) of partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤ 1,5 x ULN.
7. Vrouwelijke proefpersonen die kinderen kunnen krijgen (postmenarchaal, met een intacte baarmoeder en ten minste 1 eierstok, en is minder dan 1 jaar postmenopauzaal) moeten ermee akkoord gaan om vanaf de toelating tot en met ten minste 12 maanden na het CTX130-infuus een zeer doeltreffende anticonceptiemethode te gebruiken (als gespecificeerd in het protocol).
8. Mannelijke proefpersonen moeten ermee akkoord gaan om vanaf de toelating tot en met ten minste 12 maanden na het CTX130-infuus een doeltreffende anticonceptiemethode te gebruiken (als gespecificeerd in het protocol).

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Prior treatment with any anti-CD70 targeting agents.
2. Prior treatment with any CAR T cells or any other modified T or natural killer (NK) cells.
3. Known contraindications to any LD chemotherapy agent(s) or any of the excipients of CTX130 product.
4. Subjects with central nervous system (CNS) manifestation of their malignancy as evidenced by positive screening MRI or past history.
5. History or presence of clinically relevant CNS pathology such as seizure, stroke, severe brain injury, cerebellar disease, history of posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) with prior therapy, or another condition that in opinion of the investigator may increase CAR T cell-related toxicities.
6. History of or ongoing pleural effusion, pericardial effusion, or ascites.
7. Unstable angina, clinically significant arrhythmia per investigator's judgement, or myocardial infarction within 6 months prior to screening.
8. Diabetes mellitus with a current hemoglobin A1c (HbA1c) level of >7.0% or 48 mmol/mL.
9. Uncontrolled, acute, life-threatening bacterial, viral, or fungal infection.
10. Positive for presence of human immunodeficiency virus type 1 or 2, or active hepatitis B virus or hepatitis C virus infection. Subjects with prior history of hepatitis B or C infection who have documented undetectable viral load (by quantitative polymerase chain reaction or nucleic acid testing) are permitted.
11. Previous or concurrent malignancy, except those treated with curative approach not requiring systemic therapy and has been in remission for >12 months, or any other localized malignancy that has a low risk of developing into metastatic disease, per investigator's judgement.
12. Primary immunodeficiency disorder or active autoimmune disease requiring steroids and/or any other immunosuppressive therapy.
13. Prior solid organ transplantation or bone marrow transplant.
14. Use of antitumor or investigational agent, including radiotherapy, within 14 days prior to enrollment. Use of physiological doses of steroids will be permitted for subjects previously on steroids if clinically indicated and in consultation with the medical monitor.
15. Received live vaccines or herbal medicines as part of traditional Chinese medicine or non?over-the-counter herbal remedies within 28 days prior to enrollment.
16. Diagnosis of significant psychiatric disorder that could seriously impede the subject?s ability to participate in the study.
17. Pregnant or breastfeeding females.

De voltooide niet-klinische onderzoeken tonen op adequate wijze de veiligheid van CTX130 aan en ondersteunen de eerste klinische onderzoeken bij mensen (FIH) bij proefpersonen met gevorderd, gerecidiveerd of refractair niercelcarcinoom. Zie het volledige risico baten analyse document.

Proefpersonen krijgen een intraveneus (i.v.) infuus met CTX130 na lymfocyten-depleterende (LD) chemotherapie.