CTNO155X2101

Primair Veiligheid en verdraagbaarheid van TNO155 en nazartinib vaststellen van de aanbevolen dosis en inname schema voor toekomstige studies. Secondair: Eerste tekenen van anti-tumor activiteti vaststellen Farmacokinetiek Farmacodynamiek

Multicenter, fase I, open label, dose finding studie met een dosis escalatie deel en een expansie deel. TNO155 en/of nazartinib wordt oraal toegediend tot progressie van ziekte of onacceptabele toxiciteit. Er is een substudie naar het effect va voedsel op TNO155 bij ongeveer 15 patiënten, deze studie wordt niet in de twee Nederlandse centra uitgevoerd. Totaal aantal patiënten gepland wereldwijd: 255

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Dosisescalatie deel Gevorderde NSCLC (met een activerende EGFR mutatie), gevorderd Hoofd-/ halscarcioom, gevorderd GIST, gevorderd slokdarmkanker, KRASG12mutant NSCLC, NRAS/BRAF WF melanoom. Progressie na standaardbehandeling of voor wie geen effectieve therapie bestaat. Dosisexpansie gedeelte: • Groep 1: gevorderde RAS/BRAF wild type NSCLC. • Groep 2: gevorderde RAS/BRAF wild type HNSCC. • Groep 3: gevorderde RAS/BRAF wild type andere maligniteiten met afhankelijkheid van RTK. • Groep 4: gevorderde RAS/BRAF wild type andere maligniteiten, na progressie op standaardbehandeling (excl colorectaal kanker) • Groep 5: KRAS G12C mutant NSCLC • Groep 6: BRAF/NRAS mutant melanoom

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. ≥ 18 jaar.
2. Mogelijkheid tot doen van tumorbiopsie.
3. ECOG performance status 0, 1, 2.
4. Minimaal 1 meetbare laesie (RECIST v1.1).
5. Dosisescalatie deel:
• Gevorderde NSCLC (met een activerende EGFR mutatie), gevorderd Hoofd-/ halscarcioom, gevorderd GIST, etc na progressie na standaardbehandeling of voor wie geen effectieve therapie bestaat. Zie protocol pagina 49 voor details.
6. Dosisexpansie gedeelte:
• Groep 1: gevorderde RAS/BRAF wild type NSCLC.
• Groep 2: gevorderde RAS/BRAF wild type HNSCC.
• Groep 3: gevorderde RAS/BRAF wild type andere maligniteiten met afhankelijkheid van RTK. Patiënten met NSCLC of een hoofd/hals carcinoom moeten progressief zijn na (of intolerant voor), platinum-houdende therapie.
• Groep 4: gevorderde RAS/BRAF wild type andere maligniteiten (CRC is uitgesloten), na progressie op standaardbehandeling. Patiënten met NSCLC of een hoofd/hals carcinoom moeten progressief zijn na (of intolerant voor), platinum-houdende therapie.
Groep 5: Gevorderd KRAS G12C gemuteerde niet-kleincellig longkanker, na progressie op standaardtherapie of het niet verdragen van standaard therapie.,
Groep 6: geavanceerde NRAS/BRAF WT melanoom.
Zie protocol pagina 49-50 voor meer details.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Tumoren met bekende KRAS, NRAS, HRAS, BRAF of PTPN11 (SHP2) mutaties, met uitzondering van KRAS G12C-gemuteerd CRC in de dosis escalatie fase en KRAS G12C-gemuteerd niet-kleincellig longcarcinoom in de dosis expansie fase.
2. Eerdere en tegelijkertijd lopende anti-kanker behandelingen zoals radiotherapie, operaties en immunotherapie, cytotoxische middelen, chemotherapie binnen de half-waarde tijden zoals beschreven in het protocol pagina 38.
2A. Geen herstel van alle klinisch significante toxiciteit na eerdere systemische antikanker therapie, met uitzondering van wat elders in het protocol vermeld en haaruitval).
2B. Andere maligniteiten dan beschreven in het protocol. Uitzondering: maligniteiten
die curatief behandeld zijn en niet binnen 2 jaar na de latste behandeling zijn teruggekomen; volledig verwijderde basaalcel carcinoom en plaveiselcel carcinoom van de huid.
3. Bekend met of een recente vastgestelde occlusie van de vena retinae of op moment van inclusie risicofactoren voor occlusie van de vena retinae.
4. Aanwezigheid van actieve diarree, die behandeld moet worden.
5. Alle primaire CNS tumoren of symptomatische neurologisch instabiele CNS Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n of Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n waarvoor toenemende doseringen steroïden nodig geweest zijn in de 4 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksmedicatie. Zie protocol pagina 38-39 voor meer details.
6. Klinisch relevante hartziekte. LVEF < 50% (of de normaalwaarde van de instelling), ongecontrolleerde hypertensie, aanwezigheid van significante ritmestoornissen, QTcF > 450 msec voor mannen en >460 msec voor vrouwen - Zie protocol pagina 39 voor details.
7. Onvoldoende beenmerg functie, lever- of nierfunctie gedefinieerd door lab waarden.Zie protocol pagina 39 en 40 voor details.
8. De volgende lab waarden moeten vallen binnen de normaal waarden van de instelling (of kunnen niet gecorrigeerd worden met behulp van supplementen): Kalium, magnesium, fosfaat, totaal calcium en nuchter glucose.
9. Behandeling met verboden medicatie. Zie appendix 2 voor details.
10. Zwangerschap, borstvoeding, onvoldoende anticonceptie voor vrouwen die zwanger kunnen worden. Mannen die geen condoom gebruiken.

RISICO: Mogelijke bijwerkingen van TNO155 en/of nazartinib Risico's en ongemakken van de onderzoeken zoals CT-scan - bloedafnames, tumorbiopsie en huidbiopsie Belasting Visites: Kuren van 3 of 4 weken. Cycle 1: 6 visites, cycle 2: 2 visites, Daarna 1 visite per cycle. Duur meestal 1-4 uur. Lichamelijk onderzoek 1x per cycle. Bloed onderzoeken (15 ml/keer). Extra bloed afnames voor PK (totaal 50 ml) en biomarkers (Cycle 1: ongeveer 140 ml - Cycle 2 t/m cycle 5: 30 tot 60 ml bloed per cycle en ongeveer 20 ml extra bloed voor immuunologisch onderzoek) Urine onderzoek bij screening. iedere cyclus zwangerschapstest ECG: 1x per cycle CT-/MRI scan: baseline, iedere 8 weken. MUGA scan (pf echocardiografie): screening, 1x cycle 1, 2x cycle 2 en 1x cycles 3, 4, 6 and 8. Daarna om de 3 cycli Screening: oogonderzoeken 3 tumor biopsies (incl. prescreening), 1 optionele biopsie.

TNO155 oraal toegdiend. Verschillende doseringen en innameschema's zullen worden onderzocht Nazartinib oraal toegediend, verschillende doseringen en innameschema's mogelijk.