D419EC00001

Dosisonderzoek: -Bepalen van de equivalente blootstelling van volwassenen/MTD (maximaal te verdragen dosis)/aanbevolen fase II-dosis bij kinderen van durvalumab-monotherapie en durvalumab in combinatie met tremelimumab. -Bepalen van het veiligheidsprofiel van durvalumab-monotherapie of durvalumab in combinatie met tremelimumab. Dosisexpansie: Bepalen van de voorlopige antitumoractiviteit van durvalumab-monotherapie en durvalumab in combinatie met tremelimumab bij de aanbevolen dosis, met behulp van cohortspecifieke responscriteria (bijv. Cheson-criteria, Wayne-criteria, RECIST 1.1 en INRC).

Open-label, niet-gerandomiseerd, internationaal, multicenter onderzoek waarin durvalumab in combinatie met tremelimumab (Q4W voor uitsluitend 4 cycli) wordt onderzocht gevolgd door durvalumab-monotherapie (Q4W) bij pediatrische patiënten van geboorte tot < 18 jaar met recidiverende of refractaire maligne solide tumoren en hematologische maligniteiten. Durvalumab in combinatie met tremelimumab wordt bestudeerd bij alle solide maligne tumoren (met uitzondering van primaire centraal zenuwstelsel tumoren) en hematologische maligniteiten (met uitzondering van patiënten met Hodgkin-lymfoom (HL), zij worden behandeld met alleen durvalumab). Het onderzoek wordt uitgevoerd in 2 fasen: een fase waarin de dosis wordt onderzocht (dosisonderzoek), gevolgd door een dosisexpansiefase.

Onderzoeksgebied

veiligheid, werkzaamheid, farmacokinetiek

Soort onderzoek

interventie-onderzoek Meer informatie over de term "interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Patiënten <18 jaar op het moment van de keuring met solide maligne tumoren (met uitzondering van maligne tumoren van het primaire centrale zenuwstelsel) of maligne neoplasma's van hematopoëtisch en lymfoïde weefsel en myelodysplastisch syndroom.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

- Patiënten moeten een pathologisch bevestigde recidiverende of refractaire gevorderde kwaadaardige solide tumor hebben of hematologische maligniteiten waaronder lymfoom en acute leukemie. Eerdere behandeling(en) hiervoor is (zijn) toegestaan. Een geselecteerde groep eerstelijnspatiënten kan mogelijk in aanmerking komen voor keuring en insluiting. Deze patiënten worden ingesloten op basis van de beoordeling van de onderzoeker, omdat er voor deze patiënten geen curatieve standaardbehandeling bestaat of omdat dergelijke therapieën niet worden verdragen.
- Indien dit beschikbaar is, moeten pati?nten een diagnostisch tumormonster aanleveren dat is afgenomen binnen ?3 jaar voorafgaand aan de keuring voor evaluatie van de PD-L1-status.
- Lansky Play-prestatieschaal ≥ 50 voor patiënten ≥ 1 en < 16 jaar en score op Karnofsky-prestatieschaal ≥ 50 voor patiënten ≥16 jaar (patiënten < 1 jaar hoeven niet aan dit criterium te voldoen).
- Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben zoals is gedefinieerd met behulp van methoden die in de normale klinische praktijk worden toegepast.
- Geen eerdere blootstelling aan immuun checkpoint-remmers of genetisch gemanipuleerde cellulaire therapieën waaronder, maar niet beperkt tot, andere anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 antilichamen en antilichamen van CAR-T of andere celtherapieën, met uitzondering van therapeutische antikankervaccins. Blootstelling aan andere experimentele middelen kan worden toegestaan na overleg met de opdrachtgever of afgevaardigde.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

- Medische voorgeschiedenis of allogene orgaantransplantatie (uitzonderingen kunnen worden toegestaan voor HL, NHL, ALL en AML, na overleg met de opdrachtgever of afgevaardigde). Patiënten die eerder een autologe beenmergtransplantatie hebben gehad, komen mogelijk in aanmerking.
- Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsstoornissen (waaronder inflammatoire darmziekte, diverticulitis, coeliakie of andere ernstige gastro-intestinale chronische aandoeningen die gepaard gaan met diarree, systemische lupus erythematosus, GPA (Wegener), myasthenia gravis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.) auto-immuun myocarditis en auto-immuun pneumonitis. De onderstaande zijn uitzonderingen op dit criterium:
- Patiënten met vitiligo of alopecia (kaalheid)
- Patiënten met hypothyreo?die (bijv. na de ziekte van Hashimoto) en stabiel op hormoonvervanging
- Psoriasis waarvoor geen systemische therapie nodig is
- Patiënten met coeliakie die alleen via de voeding worden behandeld.
- Ongecontroleerde intercurrente ziekte, waaronder maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, hartritmestoornissen, ILD of psychiatrische aandoeningen of sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken, het risico op het oplopen van AE's (adverse events, bijwerkingen) door het IP (investigational product, onderzoeksmiddel) aanzienlijk zouden verhogen of het vermogen van de pati?nt om schriftelijke ge?nformeerde toestemming te geven, in gevaar zouden brengen.
- Voorgeschiedenis van primaire immunodeficiëntie.
- Actieve infectie waaronder tuberculose, hepatitis B, hepatitis C of hiv. Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie komen in aanmerking. Pati?nten die positief zijn voor het hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-ribonucle?nezuur (RNA).
- Volgens NCI CTCAE versie 5.0 elke nog niet verdwenen toxiciteit graad ≥ 2 van eerdere antikankertherapie, met uitzondering van alopecia, vitiligo, lymfopenie en de in de inclusiecriteria Meer informatie over de term "inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. gedefinieerde laboratoriumwaarden.
- Patiënten met graad ≥ 2 neuropathie worden individueel beoordeeld en kunnen na overleg met de onderzoeksarts worden ingesloten.
- Patiënten met toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet verwacht mag worden dat deze verergerd wordt door behandeling met durvalumab of tremelimumab (bijv. gehoorverlies, G-tube (gastrostomie tube)) kunnen na overleg met de onderzoeksarts worden ingesloten.
- Patiënten met klinisch actieve hersenmetastase Meer informatie over de term "metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n (bekend of vermoedelijk) of ruggenmergcompressie, en choloromas zijn uitgesloten, tenzij deze aandoeningen eerder zijn behandeld en als stabiel worden beschouwd.
- Voorgeschiedenis van leptomeningeale carcinomatose, of betrokkenheid van een ander anatomisch gebied dat, naar de mening van de onderzoeker, significante symptomen kan veroorzaken als er een ontstekingsreactie optreedt.

Monoklonale antilichamen gericht tegen immuuncheckpoint-eiwitten, zoals PD-L1 en tegen PD-1 of CTLA-4, zijn gericht op het stimuleren van endogene immuunreacties gericht tegen tumorcellen. Door het stimuleren van het immuunsysteem bestaat er echter de mogelijkheid van nadelige effecten op normale weefsels. De meeste bijwerkingen van geneesmiddelen gezien met de geneesmiddelklasse van immuuncheckpointremmers bij volwassenen worden toegeschreven aan de effecten van inflammatoire cellen op specifieke weefsels. Deze risico’s zijn over het algemeen voorvallen met een potentieel inflammatoir of immuungemedieerd mechanisme en die frequentere controles en/of unieke interventies zoals immuunonderdrukkende middelen en/of endocriene therapie kunnen vereisen. Deze immuungemedieerde effecten kunnen in bijna elk orgaansysteem optreden, en worden meestal gezien als gastro-intestinale (GI) AE's zoals colitis en diarree, pneumonitis/interstitiële longziekte (ILD), hepatitische AE's zoals leverenzymverhogingen, huidproblemen zoals uitslag en dermatitis, en endocrinopathieën waaronder hypo- en hyperthyreoïdie. Het is nog te vroeg om de specifieke toxiciteitsprofielen voor durvalumab-monotherapie en durvalumab in combinatie met tremelimumab bij pediatrische patiënten te beschrijven. Gegevens van andere immuuncheckpointremmers en beperkte gegevens van onderzoek D419C00028 (lopend onderzoek waarin durvalumab-monotherapie bij kinderen wordt beoordeeld) hebben echter veiligheidsprofielen bij pediatrische patiënten aangetoond die consistent zijn met die welke bij volwassenen zijn waargenomen. Het veiligheidsprofiel van durvalumab en durvalumab in combinatie met tremelimumab zal naar verwachting hetzelfde patroon volgen als andere immuuncheckpointremmers met betrekking tot imAE's (immuungemedieerde bijwerkingen).

Durvalumab + tremelimumab combinatietherapie (dosisonderzoeksfase): • Durvalumab-monotherapie Q4W wordt via een intraveneus (IV) infuus toegediend in cyclus 1. Patiënten ontvangen durvalumab in combinatie met tremelimumab Q4W via IV-infuustoediening te starten in cyclus 2, met een maximum van 4 doses/cycli. Vier weken na het laatste infuus met de combinatie, kan durvalumab-monotherapie Q4W via IV-infuustoediening worden gegeven tot klinische of bevestigde ziekteprogressie (PD, progression of disease) of totdat aan een ander criterium voor stopzetting is voldaan, wat zich het eerst voordoet. Combinatietherapie durvalumab + tremelimumab (dosisexpansiefase): • Durvalumab in combinatie met tremelimumab Q4W via IV-infuustoediening wordt gegeven met een maximum van 4 doses/cycli. Vier weken na het laatste infuus met de combinatie, kan durvalumab-monotherapie Q4W via IV-infuustoediening worden gegeven tot klinische of bevestigde PD of totdat aan een ander criterium voor stopzetting is voldaan, wat zich het eerst voordoet. Durvalumab-monotherapie (alleen patiënten met HL in dosisexpansiefase): • Durvalumab-monotherapie Q4W via IV-infuustoediening wordt aan patiënten met HL gegeven tot klinische of bevestigde PD of totdat aan een ander criterium voor stopzetting is voldaan, wat zich het eerst voordoet. Patiënten komen in aanmerking voor tremelimumab als ze vooruitgang vertonen met durvalumab-monotherapie.